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药物开发的分期
第一部分，我们将探讨药品开发的总体状况。第二部分我们将分析药品开发过程中的不同时期。第三部分我们将重点讨论与药品安全性相关的内容以及总体开发进程。药品的开发是一个非常复杂的过程。它不仅必须证实药物的有效性和安全性，其结果还可以为疾病的治疗提供其他价值。
开发新药是一种全球性的努力。在这项事业中，作为一名研究者，你的加入，与其他研究者共同参与是非常重要的。在这整个过程中有严格的管理，而每个研究者所起的作用是最基本的。通过提高公众对新药有效性、安全性和价值方面的认识，你将为药品的开发做出巨大贡献。
为什么要开发药品？因为它是必需品。只要有治疗上的需求，就会有一组人和企业原意进行药品的开发。这些新的治疗方法是基于对疾病发病机制的了解和针对新发的传染性疾病。
过去，这是一个被动的过程。但是现在，它是长期而计划周密的一种结果。首先是基于对药品真正的需求。其次是存在一个潜在的市场和存在对投资回报的可能。第三，药品的开发过程需要一段合理的时间才能完成。治疗上的进步是通过药理学、生物学、医疗仪器和手术方法的进步而体现的。
我们应该庆幸生活在这个世纪。如果我们出生在19世纪，我们的寿命只有39-40岁。在21世纪，人类的寿命已比原来提高了一倍，在一些欧洲国家现已达到75岁左右甚至80 岁。这是因为生活水平的根本改善。其次，这样高的寿命也是因为人类对疾病有了更好的诊断方法以及对新药的使用。抗生素的发现和胰岛素的使用为人类寿命的延长做出了重要贡献。
新型的治疗药物的出现在改善生命质量的同时，也改变了疾病发展的自然过程。过去我们讨论有关组织药理学和细胞药理学，现在我们谈论基因药理学。我们对人类基因组有了更多的了解，便可以根据疾病遗传机制设计开发药品，这些药品将对以往治疗没有效果的人群起作用。其前景是非常乐观的。在未来的50年内，人类将成功地攻破那些曾经被认为无法或不能治愈的疾病。
药品的开发是个艰巨的挑战。因为药品的创新需要在有限的时间内完成。这是因为在开发过程中代价昂贵，利用资源很多。因此需要世界上不同地区的人群和研究者参与。另外，制药公司发现，他们必须联合起来，促进资源资本的利用，以保证研究的巨大进展。
药物经济学是经济学和医学领域的新兴学科。它正显得日益重要。由于药品制造有严格的规章，它的经济价值的体现是必须的，但医生和公众对此缺乏认识。由于缺乏认识而导致的错误的理解和观念，需要我们的努力加以改变。医生和公众应了解到，药品的开发是如何错综复杂而且充满了挑战。
尽管药品已遍布全球，但药品的销售分布并不均衡。这张幻灯片可以看到：每出售100美元的药品，其中大约有85%集中在三个地区：美国、欧洲和日本。在发展中国家，拉丁美洲、亚洲和非洲，药品的销售只占全球药品市场的14%。因此，制药公司的业务大部分集中在美国、欧洲和日本。
药品研发的主要资金来源是私人企业。一些学术机构参与开发，但真正的研发工作是通过医药公司来实施的。新药的发明主要源于美国和英国的制药公司。其次是瑞士、德国和日本。过去，日本生产的药品多在国内销售，后来只有少数药品进入西方。但是，ICH确定了一项原则：允许来自不同人群的资料共享。我们可以期待，将看到更多的来自日本的新药。
药品的研究与开发代价高昂。制药公司总收益的20%以上要用于药品的研究。这一百分比高于其他类型的高科技公司，比如太空工业、电子工业。总的来说，后两类工业用于研究的经费只占其销售额的4%。而制药公司要花费20%以上。 为什么研究如此昂贵？
.. 因为每合成10000个分子，只有一个能够制成新药进入市场。
.. 因为这一过程需要12-15年的时间。
.. 因为预计花费需要3-5亿美元。
.. 因为需要大约有3000-5000个受试者参加上市前的研究。
总之，我们可以说：药品的开发需要充足的经费支持，它代价昂贵，耗时很长。
在下面的内容中，我们将分析药品开发的时期。
药品开发的分期
这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成4段：第I期至第IV期。
基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I期和II期）和治疗确证期（III期和IV期）。
在I期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后，我们进入第II期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准药品进行比较。第III期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后，开始第IV期试验。这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的，但如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。
药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH有明确的指南，指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一个新药在临床上的有效性。
药品评估的新指南定期发布, 并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面，也就是开发阶段的后期，即III 期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品，现在大约需要15年。这15年中，有6年的时间投入在实验药理阶段，7年的时间投入在临床药理阶段，有2年甚至更长的时间是报批期。
随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。
让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时，我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。
所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国FDA和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。 获得正式批准后，日本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后，甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在III期的讨论和计划修改上，FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被批准的一个条件。
在III期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管理部门提出新药申请（NDA， 欧洲称为MAA）。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间总会存在一种持续的互动。
10,000分子合成之后，只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中，只有1000个进入实验药理阶段，当中有10个进入I期。
I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7个进入II期。三年后，这些中的2个分子将进入III期。只有一个最终被管理部门批准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。
I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30%的药物进入I 期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐受性较差。 有了I期的结果，研究准备进入II期，也被称为治疗探索期。II期时我们去证实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。
II 期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地方。实际上，临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量范围内的安全性。
请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和II期研究中得到的这些平衡参数将被提交到管理管理部门以设计第III期研究。
当我们讨论III期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III期试验使我们能够很好的了解当药品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的研究，即IV期研究可开始。
IV期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，或者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永无止境，你可以成为活跃的IV期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有效性和安全性以及其附加价值的详细情况。
药品开发的分期
治疗用药物有益但也有一定风险，即使用这些药物有发生不良事件的危险，因此，在药物的开发过程中评价其疗效和安全性是极其关键的，疗效与安全性应分别评价。
制药公司和管理部门不断的互动，在将药品应用于整体人群时观察不良反应的发生以确定其安全性。虽然难以置信，但目前还没有在药品上市后评价药品安全性的标准，这意味着制药公司和管理机构、医学界和不同国家的研究人员必须保持合作的精神，在药品上市后共同努力，不断认识药品的特性。
从I期到III期试验入选的病例数仍相对较少，只有大约5000名受试者参加了这些短期的对照临床试验，且他们是根据严格的入选和排除标准选择的病人。有些人群根本就未被研究，例如儿童、妊娠妇女和老年人。一些病人在使用其他药物治疗的或已患其他疾病, 他们接受的新药其剂量实际上可能高于或低于人群的推荐剂量或尚未被研究过。这可能会导致不良反应，而在临床研究阶段未被发现，如果其发生的机率为1/5000或1/10000。这方面的研究称为上市后监测。
上市后监测的目的是发现和确立不良事件，并确定其诱发因素，从而评价在实际临床使用中新药的危险性和安全性状况。除了评价疗效外，也可以发现药物的新的治疗作用，上市后监测是IV期中的一部分，也是临床研究全过程中的一部分。 我们现在看一下与一种药物有关的不同类型的不良事件，有A、B和C三类。 A类不良事件是最常见的。如果发生率超过1%，则为常见的不良事件，通常不良事件与剂量有关，与药物的作用方式或药理学机制有关，且是时间相关的。暂停使用药物时副作用消失，再用药后副作用又再次出现。A类不良事件常见通常出现于临床研究时期。
B类不良事件较少见，发生率少于1/1000。在这些病例中未确定其诱发因素。通常的机制是由于过敏，免疫因素或异质性，可能与使用药物的时间长短有关，虽然有时也不一定如此。因此B类不良事件更难诊断和认识。
C类不良事件是一种新的类型，其特点是与药物有关的某种病患发生率增加。例如，在儿童服用阿司匹林控制疱疹感染时，出现了脑病和肝功能衰竭的增加，另外一个例子是在使用缓解鼻塞药物的年轻女性中脑卒中的增加或服用降低食欲药物时心脏瓣膜病的发生率增加。
这些不良反应发生在长期用药的离散人群中，其原因不明。目前尚未明确药物在不良事件的发生中的作用，可能很小但仍存在。C类不良事件的研究最少，对其了解最少，但其频繁出现是叫停用药的原因，这类不良事件甚至可以导致药品撤出市场。
A类不良事件非常容易检出，因其在临床研究阶段或其后的研究中出现，在某些欧洲国家要求的上市后监测研究中也可检出。我们可以通过自主发表的医学报告或提供给管理机构或制药公司的报告了解它们。对药物作用机制的实验研究也可发现和确定不良反应，因为它们之间有相关性。
检出B类不良事件相对复杂一些，常通过自发报告发现，或通过处方/事件监测 (PEM) 分析或病例对照研究或对西方国家拥有的药物数据库进行分析而获得。
C类不良事件较少见，更难以检出，在病例对照或队列研究中可以发现。通过分析比较接受该药和未接受该药的人群的大型数据库也可以检出这类不良事件。最后，通过处方/事件监测系统也可检出C类不良事件。不管是哪种情况，作为研究者，你的作用是非常重要的，因为对一个不良事件及时和完整的报告，可以使制药公司和管理机构之间建立良好的互动以确定不良事件的可能关联性。
在这张幻灯片中，让我们看看开发药品和生物制品与开发其他的医疗仪器和术式之间的差别。请注意他们之间有很大的差异。由于对药品和生物制品开发的管理很严格，所以必须完全符合对其科学性的要求。因为没有有力的投入，对医疗仪器和术式的研发管理较少，为研究误差留有的余地更大。制药行业是世界上管理监控最严格的产业。为了努力开发挽救生命的新药，制药公司和管理部门不断保持互动，以保证药品的疗效和安全性。
药品的开发是一个非常复杂的过程，需要判断疗效，观察安全性和其他价值，这都是这个过程的重要支柱。
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