癌症外显子组突变簇

为了量化这一点，让我们看看宇宙特征与【Kakushadze and Yu，2016b】和【Kakushadze and Yu，其与X26（直肠腺癌）和X32（子宫癌）的高度相关性】中使用的14种癌症类型的基因组数据的相关性，这与【COSMIC，2017】是一致的，而且显然是由于我们在此使用的外显子组数据与【COSMIC，2017】使用的外显子组数据之间存在很大的重叠。请注意，通过运行整体回归（无截距的Gisover Uiα）来考虑宇宙特征的整体fit质量，正如我们在上文中对集群所做的那样，这是没有意义的。集群情况下的回归系数FAsin（4）保证为非负。这是因为与簇权重矩阵中的列相对应的N个向量彼此是WiAareorthogonal。与宇宙权重矩阵Uiα中的列相对应的N向量不是正交的，不可接受地导致了许多负回归系数Fαs。因此，要在4-CPU（每个8核，2.60GHz）机器上运行一批NMF，800次采样，529Gb RAM和超线程（操作系统：Debian 3.2.84-2 x86 64GNU/Linux），这需要6-7天的时间（输入数据在【Kakushadze和Yu，2016b】之后“去噪”需要3-4天）。相比之下，要在每批中使用1000万个K-means实例来运行我们的3批*K-means（见第3.2小节），在一台具有16GB RAM（操作系统：64位Windows Server 2008 R2标准）的单CPU（四核，3.1GHz）机器上只需不到24小时。从这些数据可以明显看出，即使通过“去噪”改善了NMF，*K-均值在计算上比NMF便宜很多【Kakushadze和Yu，2016b】。此外，参见，例如，【Schulze等人，2015年】。尽管人们应该记住fn中的评论。28.2017b]。结果见表15。

与外显子组数据一样，这里我们也只有少数宇宙特征对应于toknown突变过程，即CSig1,4,6,13，具有很高的相关性。因此，大多数宇宙特征对癌症类型聚集的基因组数据似乎没有解释力，这进一步表明大多数宇宙特征缺乏样本外稳定性。我们从exomedata获得的簇的样本外稳定性如何？检验它的一种方法是查看表12所示的集群内相关性和总体计量，但要查看【Kakushadze和Yu，2016b】和【Kakushadze和Yu，2017b】中使用的14种癌症类型的上述基因组数据。结果见表16。毫不奇怪，基因组数据（样本外）的fit质量不如外显子组数据（样本内）。然而，它是i）合理的，并且ii）明显优于宇宙签名提供的fit（表15）。此外，基于外显子组的11个簇对于G.X4（乳腺癌）、G.X8（肝癌）、G.X9（肺癌）和G.X14（肾细胞癌）的总体fit较差，而基于基因组的7个簇在相同的4种癌症类型中【Kakushadze和Yu，2017b】的总体fit较差，这也是一个很好的理由（详情参见【Kakushadze和Yu，2017b】。考虑到基于外显子组数据（X15，表12）和基因组数据（Kakushadze和Yu，2017b）的第7行，表15）的这种癌症类型的样本中，不太清楚为什么基于外显子组的11个簇没有更好的G.X7（胃癌）基因。因此，与NMF不同，*K-means聚类作为一种统计确定性方法，在样本中是稳定的。

在这里，我们可以问，如果我们将相同的2个机器学习级别应用于NMF，就像那些位于k-means中的k-means之上的级别一样，使其具有统计确定性，会怎么样？答案是，在应用NMF时，人们已经使用了一种机器学习方法，这是大量样本的聚合形式（即单个NMF运行）。这在概念上类似于K-means中的FirstMachine学习水平。那么，我们可以问，如果我们通过比较大量这样的“平均值”，将第二个机器学习水平（如K-means）增加到NMF，会怎么样？一个简单、平淡无奇的答案是，这将使NMF计算变得令人望而却步，因为NMF在计算上已经很昂贵了，而且在第一台机器的学习水平上更是如此。K-means在计算上要便宜得多的原因是，K-means的基本构造块（在上面我们添加了两种机器学习方法）是普通的K-means，它比NMF便宜得多。这就是造成所有差异的原因。最后，让我们提到慢性髓系疾病的外显子组数据（121个样本，175个总计数）发表在【Papaemmanuil et al，2011】【Malcovati et al，因此，如上所述，我们运行了3批800个NMF样本。在每批中，800个样本通过非确定性聚类聚合（例如，通过k-means–参见，例如，【Kakushadzeand Yu，2017b】以获取详细讨论）。最终结果——按设计——是不确定的。此外，正如【Kakushadze和Yu，2017b】所述，NMF至少在某种程度上是伪装成集群的。事实上，对宇宙特征的目视检查表明，其中许多——尽管可能不是全部——都有群集子结构。这将在下一篇论文中进行更详细的讨论。

此外，了解“R-突变”【Tomasetti等人，2017年】（另见其中的参考文献）与体细胞突变噪声之间的关系也很有趣。2011年），神经母细胞瘤（13个样本，298个总计数）[Sausen等人，2013年]。然而，这些数据非常稀少（即使在聚合后也有太多的零），因此我们明确将其排除在分析之外。对于我们在此分析的癌症类型以及其他癌症类型，还有更多未公布的数据可用，将我们的方法应用于这些数据，包括国际癌症基因组联盟（仍然禁止）的广泛基因组数据，将是非常有趣的。确认此处发布的结果全部或部分基于TCGA研究网络生成的数据：http://cancergenome.nih.gov/.AExome样本ID在本附录中，我们给出了样本ID以及我们使用的Exome数据的相应发布参考。我们将这些引用标记为H1、Z1等，并在源列的表1中使用这些标签。 急性淋巴细胞白血病（86份样本）：o来源H1=【Holmfeldt等人，2013年】。样本ID的格式为SJHYPO*，其中*：001-D、002-D、004-D、005-D、006-D、009-D、009-R、012-D、013-D、014-D、016-D、019-D、020-D、022-D、024-D、026-D、029-D、032-D、036-D、037-D、039-D、040-D、041-D、042-D、044-D、045-D、046-D，047-D，051-D，052-D，052-R，055-D，056-D，116-D，117-D，119-D，120-D，123-D，124-D，125-D，126-D.o来源Z1=【Zhang等人，2012年】。