对抗抗生素耐药性：机器学习能否改善

然而，根据决策者的偏好，最好实施一项基于预测的政策，以减少抗生素处方为目标，以增加患者延迟治疗为代价；或者，一项政策makermight倾向于增加正确治疗的细菌性UTI的数量，即使这意味着增加所有抗生素的使用。决策者打算这样做的速度取决于a和b的相对大小以及算法预测能够识别细菌UTI的速度。我们没有观察到决策者的偏好，因此也不知道决策者会参考什么样的权衡。因此，我们采用了受Kleinberg等人（2018）启发的策略。我们的目标是通过根据minkL，kH设定政策阈值，在不改变治疗细菌感染数量的情况下，尽可能减少抗生素处方ρs.t。bUTI=0。（4） 我们将此政策目标称为抗生素减少规则。第二个目标是在不改变所用抗生素数量的情况下增加治疗细菌性尿路感染的数量，即设置政策阈值，例如：maxkL，kHbUTI s.t。ρ=0（5）我们将此政策目标称为增加治疗细菌UTI规则。在第5节中，我们从已知分布中确定这些最佳阈值，并讨论如何在患者分布和医生决策未知的情况下预先估计这些阈值。5反事实政策结果我们首先评估方程式（4）和（5）中政策规则的事后潜力。在此，针对事后最佳设定的政策参数（kL、kH），对样本外政策结果进行评估。因此，我们可以确保在观察患者协变量、细菌检测结果和医生处方决策时满足政策约束。

然而，基于预测的政策的实际实施需要事先确定政策参数，即（kL，kH）必须在样本外评估期之前进行估计。样本变化和未知的时间或季节趋势可能会给实践中的实现带来严重挑战。我们提出了一种exante方法，该方法接近于实现事后可实现的结果，同时满足方程式（4）和（5）中的约束条件。为了在抗生素处方的背景下显示这种方法的稳健性，我们在整个样本期的每个月独立重复反事实实施。对于所有实施，无论是事前还是事后，我们都提供了与观测水平相关的政策结果。因此，对于抗生素减少规则，我们计算所有观察到的初始处方抗生素中抗生素使用的百分比变化：%ρ=Ex，y，ρJρm（x）；ρJ，kL，kH- ρJEρJ[ρJ]，（6）和等效的，对于增加治疗规则，我们计算所有最初正确治疗的额外治疗细菌性UTI患者中的额外治疗细菌性UTI患者：%bUTI=Ex，y，ρJyρm（x）；ρJ，kL，kH- ρJEy，ρJ【yρJ】。（7） 5.1事后政策潜力政策评估要求规定样本外评估期。这些评估周期的长度可以在重要方面影响政策评估。如果评估期很长，由于受试人群随时间的变化，统一的政策参数可能无法实现全部政策潜力。例如，在我们的背景下，我们观察到随着时间的推移，患者数量不断增加。如果越来越多的患者改变了细菌风险分布，那么单一（kL，kH）就不是政策目标意义上的最佳选择。如果评估周期较短，样本量可能会变小，导致政策结果随时间发生较大变化，政策规则随时间发生极大变化。

我们每月确定事后政策参数和评估政策结果，如下所示。对于2011年1月至2012年12月的每个评估月，我们使用与评估期相关的所有过往观测值作为随机森林算法的训练数据。根据算法的预测，我们对每个评估月的样本外政策潜力进行事后评估。图5显示了事后策略的潜力，因此培训数据会随着时间的推移而增长。对于2011年1月的评估期，培训数据包括2010年的所有数据。2012年1月评估期的培训数据包括2010年和2011年。我们在评估期前一年的数据上对随机森林进行了重复分析训练，包括观测数据，即所有训练分区长度相等。这并不影响我们的结果结论。（a） 抗生素减少（b）治疗后细菌UTIs增加图5：2011年1月至2012年12月每月评估期间每个政策规则的事后潜力。通过将评估周期自举100次计算95%的置信区间。虚线是所有评估期组合的结果。对于每个评估期。通过将每个评估周期自举100次，并保持事后政策参数不变，可以生成置信区间。抗生素减少规则有可能在所有月份将抗生素使用量减少约10%，而不会治疗更少的细菌性UTI患者。整个样本的平均值下降了9.57%。每个月都会显示由于样本变化导致的结果变化，即使事后选择了政策参数，样本变化也会影响政策结果。

等效地，在不增加抗生素使用的情况下，增加治疗规则使受细菌性UTI影响的患者增加7.87%。除第10期（2011年10月）外，所有评估期的政策潜力均显著不同于零，其中95%的置信区间刚好过零。表1总结了所有评估期内汇总的事后政策结果样本。虽然事后约束在各个评估期间的定义为零，但当事后政策参数应用于自举评估样本时，违反了约束，因此，我们为约束和政策目标提供了自举置信区间。附录C中的图10显示了约束的月度置信区间。表1政策法规中事后政策结果的百分比变化抗生素使用治疗后的细菌抑制性减少-9.57 [-10.38, -8.76] 0 [-1.03，1.03]增加处理过的细菌UTI 0[-0.81，0.81]7.87[6.90，8.85]95%置信区间是基于100个自举样本计算的。5.2事前政策结果在实践中实施基于预测的政策需要确定评估期的政策参数。面临的挑战是，在确保约束条件不变的情况下，即抗生素使用或治疗细菌性UTI的数量保持不变的情况下，预先估计接近实现第5.1节中报告的事后政策结果的政策参数。为了将结果与上述基准事后结果进行比较，我们设定了政策参数，以满足月度层面的约束。通过每个月对事前政策结果进行评估，我们重复了23次（2011年2月至2012年12月），从而验证了我们方法的成功率。

根据实现设置，Constraints可能对策略参数的更改非常敏感，因此分布中的微小更改（例如由于时间趋势）可能会导致严重的约束冲突。在我们的背景下，针对政策的全部潜力，抗生素减少规则和治疗过的bUTI规则分别会在23个月的8个月和23个月的9个月内违反约束。避免此类约束冲突的一种方便方法是频繁更新策略参数，并实施可能存在约束的保守策略。为此，我们提出以下程序：步骤1：使用所有过去的观察结果在时间t训练预测模型，并预测从时间t开始的长度为τ的评估期的测试结果。步骤2：根据评估期的预测，计算保守的^kLand^kHpolicy参数，这些参数的目标是事后政策潜力的分数α。步骤3：在步骤1中定义的事后评估期之后，立即为λ的期限设置^kLand^kHas事前政策参数。步骤4：重复步骤1至3，在时间中移动步长λ，直到涵盖采样期，并根据事前的^kLand^kHpolicy参数评估政策结果。在我们的应用程序中，我们将τ设置为一个月，将α设置为0.8，将λ设置为一周。图6和图7显示了每月的事前政策结果，其中我们继续对评估期进行编号，如图5所示。对于图6所示的抗生素减少目标，除2011年11月（评估期11）外，我们每个月的抗生素使用量都显著低于零。接受治疗的细菌感染数量的变化接近于零，在23项实施中，有19项实施的置信区间为零。

在图7中，治疗细菌UTI规则增加的结果相似。表2报告了所有评估期的事前政策结果。抗生素处方总量减少了7.42%，低于事后的9.57%，但密集区间表明这一改善是强劲的。治疗后细菌性尿路感染的增长率也是如此，与事后可达到的7.87%相比，增长率为6.38%。对于这两个政策目标，约束都接近于零，两种情况下的置信区间均为零。这些结果表明，使用基于管理数据设计的机器学习预测和政策，我们可以实现抗生素处方的预期减少和细菌性尿路感染正确治疗的增加。（a） 抗生素减少（b）对已治疗细菌UTI的限制图6：2011年2月至2012年12月每月评估期间抗生素减少规则的事前政策结果。95%的置信区间是通过将评估周期自举100次计算得出的。虚线是所有评估期间的平均结果。（a） 治疗细菌性UTI增加（b）抗生素使用限制图7：2011年2月至2012年12月每月评估期间治疗细菌性UTI增加规则的事前政策结果。95%的置信区间是通过将评估周期自举100次计算得出的。

虚线是所有评估期间的平均结果。表2经抗生素治疗的细菌性尿路感染减少政策目标的事前稳健政策结果百分比变化-7.42 [-8.07, -6.77] -0.39 [-1.11，0.34]增加处理过的细菌UTI 0.43[-0.23，1.09]6.38[5.59，7.18]95%置信区间是基于100个自举样本计算的。5.3是否需要医生？作为等式（1）中处方规则的特例，我们可以设置kL=kH。在这种情况下，处方政策完全基于算法预测，而忽略医生的决策。处方规则成为一个阶跃函数，其中处方永远不会低于临界值，并且总是高于k：ρM（M（x）；k）=如果m（x）<k，则为0，如果k，则为1≤ m（x），（8）图8显示了在所有可能k的所有评估期内实施处方规则ρm（k）的平均结果。我们发现，结果低于包括医生专业知识的政策规则。这由与零的交点表示，因此不可能设置任何k来减少抗生素的使用和增加治疗的细菌性感染的数量。特别是，无论政策制定者的参考值是a还是b，等式（8）中的规则都无法带来改善。对于k=0，每个患者都会收到一张处方。然后，处方平均增加226%，而正确治疗的bUTIs数量仅增加77%。在另一个极端情况下，k=1，初次会诊时没有患者接受治疗。因此，100%的最初处方抗生素没有使用，而100%的实际患有细菌性UTI的患者没有得到治疗。对于内部k，ρmca不能减少平均抗生素使用，ρ（k），但也不会减少经治疗的细菌性UTI的数量。

等效地，ρmca不能增加经治疗的细菌性UTI的数量，但是，在不增加抗生素使用的情况下。分别检查各个评估期，我们仅在评估期4的箭头集k上发现盈亏平衡。在所有其他评估期，ρMfails在整个k范围内。我们的结论是，仅凭分析算法决策规则无法确保改进。即使是高维的个体特定数据，机器学习预测也需要与医生的专业知识相结合。（a） 抗生素减少（b）治疗后细菌UTIs增加图8：基于预测的再分配政策，不包括医生专业知识。结果在评估期间平均，并以95%置信区间绘制。6讨论6.1患者疾病成本的异质性我们表明，基于机器预测的处方政策可以显著减少过度和不足的处方。然而，医生的处方选择与算法的决策规则之间存在差异的另一种解释是医生偏好的潜在误判。到目前为止，我们忽略了模型中一个可能存在问题的假设：在决策者的效用规范中，所有患者的疾病成本都是恒定的。有些患者的成本可能很高，不要与高风险混淆，因为细菌性尿路感染对这些患者的健康后果比其他患者严重得多。一个重要的例子是孕妇。例如，Schieve等人（1994年）表明，妊娠期尿路感染与不良后果（如低出生体重、早产、母亲贫血等）呈正相关。Foxman（2002）在一篇综述中报道，妊娠期尿路感染导致肾感染、胎儿死亡率和早产的风险升高。

Schwandt（2018）发现，宫内感染流感会导致短期内早产和低出生体重，长期内收入减少9%，福利依赖增加35%。如果医生立即给孕妇开处方，不是因为他们没有正确评估风险，而是因为他们分配了很高的疾病成本，那么即使是在细菌感染风险较低的情况下开处方也是最佳的。我们可以根据法律要求在怀孕期间定期检查的要求，在我们的数据中确定患者怀孕。在保留样本中，孕妇占患者的28%。为了检验我们的政策结果是否是由低风险但高成本孕妇的再分配驱动的，我们对处方规则ρ进行了修改，即医生对孕妇的处方不能更改。表3不包括孕妇的事前政策结果在政策目标中的百分比变化抗生素使用治疗细菌性尿路感染减少-6.81 [-7.73, -5.88] 0.61 [-1.79，0.57]增加处理过的细菌UTI 0.36[-0.53，1.25]5.56[4.59，6.53]95%置信区间是基于100个自举样本计算的。表3报告了根据我们的政策规则重新分配处方的结果，但不包括所有孕妇。主要结果在质量上仍不受影响，因为完整数据和不包括孕妇的数据的密度区间在很大程度上重叠。这表明医生的处方决策往往不是基于孕妇较高的疾病成本，而是基于他们对风险的评估。

因此，我们得出结论，将处方重新分配给疾病费用高的患者并不会减少我们的风险。6.2政策如何分配处方？我们提供的一些迹象表明，我们的政策不太可能阻止对高病患者进行抗生素治疗。鉴于政策目标功能依赖于将抗生素从低预测风险患者重新分配到高预测风险患者，我们可能还担心即使预测的细菌风险很高，也会不必要地使用抗生素。例如，无症状感染往往得不到治疗。此外，我们的政策考虑了在检测结果可用之前给出的处方。几天后，一旦实验室检测结果出来，就可以在完整信息下选择治疗方法。因此，医生可能对高危患者有一个非常准确的事先诊断，但决定推迟治疗，直到检测结果出来。如果症状为孕妇有较高的UTI风险，这可能是可行的，指南建议医生总是从出现UTI症状的孕妇身上获取尿液培养物。再加上更高的疾病成本，他们在我们的数据中的比例过高也就不足为奇了（Foxman，2002）。可忍受或同时使用无处方止痛药。为了调查该政策是否向即使在样本中细菌存在的完整信息下也不会接受治疗的高预测风险患者提供抗生素，在测试结果出来后，考虑医生的处方选择，并提供完整信息，是有信息的。我们发现，在预测的高危患者中，医生在知道检测结果之前没有给他们开抗生素，其中70%的患者在初次会诊的10天内服用了抗生素。考虑到Ferry等人报告的24%的自发恢复率。