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布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(-)-CD055的合成
(-)-CD055是一种新的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,作为候选抗肿瘤药物正在进行临床前研究。本文以吡啶为起始原料,经过成N-苄基化、还原、烯烃环氧化、环氧亲核加成开环、拆分、氢化脱苄和N-芳基化等7步反应得到3S-氨基-N-(6-氨基-5-氟-嘧啶)-4S-羟基-哌啶(12),总收率为7.11%；以D-焦谷氨酸乙酯为原料,通过Ullmann反应和Dibal-H还原得到1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-羟基-吡咯烷-2R-甲酸乙酯(13),收率为67.45%；中间体12和13经缩合、还原及分子内环合得到目标化合物(-)-CD055,总收率为52%,ee%值达到99%。
通过条件优化,整个过程不用柱层析分离。此外,还合成了(-)-CD055的立体异构体(+)-CD055、(+)-L-CD055和(-)-L-CD055,为手性分析提供对应的异构体对照品。

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关键词：酪氨酸 抑制剂 Ullmann 抗肿瘤药 Mann