小分子靶向药物研发特点及趋势

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     靶向药物具有高选择性、低毒特点，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼等靶向药物的上市，改变了癌症治疗的进程，非霍奇金淋巴瘤、白血病、乳腺癌等患者生存期大幅延长或治愈，癌症患者的生存质量有较大提高。

    从2005年开始，越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围。国内靶向药物需求巨大，预计随着医保保障水平提高，获批上市产品增多，与靶向药物谈判机制促其降价或优惠，患者将受益。

    单抗类靶向药物有3个产品进入地方医保，其中美罗华进入9省医保，赫赛汀进入2省及5市医保。总体来看，由于单抗类治疗费用较高，进入地方医保的进程比较缓慢一些。

    而小分子靶向药物则要相对顺利些，市场上主要的8个激酶抑制剂都或多或少的进入地方医保，伊马替尼已进入十几个省市地方医保，由于国产仿制药的上市，价格将会有较大降幅，预计还会有地方医保将其纳入。尼洛替尼进入7个省市地方医保，吉非替尼进入4个省市，厄洛替尼进入3个省市。国产的埃克替尼13年进入浙江省和青岛市医保报销目录。

    表1：抗肿瘤单抗进入地方医保概况

    以酪氨酸激酶抑制剂研究为例，分子生物学研究发现：在各种因素参与的信号转导过程中，蛋白酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展有直接相关。肿瘤细胞中的信号转导相互交错，相互影响。几年来随着单靶点的酪氨酸激酶抑制剂的应用及研究，发现已经很难达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定的肿瘤治疗,也有可能引起耐药。

    因此,多靶点酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。多靶点酪氨酸激酶抑制剂能作用于多个靶点、效率高、安全性好、抑制肿瘤效果显著。近年来批准的激酶抑制剂大多为多靶点药物。

    个体化用药意味着那种针对同质病患者人群的“重磅炸弹”模式已经不再适用。基于个体独特的遗传、分子和蛋白组学特征的靶向治疗药物，可以更好地改善健康状况和成本效益。个体化用药也将更加重视诊断的作用，而现在的诊断产品开发已经不仅仅专注诊断疾病，而是基于生物因素管理和预测个体化用药的疗效。

    以罗氏的Zelboraf为例，黑色素瘤患者每月的药物治疗费用约为9400美元(112，000美元/年)，而进行一次BRAF-V600的基因变异检测，花费还不到200美元，比起盲目服用高昂的药物以及忍受冗长的治疗周期，这类伴随诊断技术将有助于快速判断抗癌药物方案是否适合具体的患者。

    2013年9月12日，罗氏诊断旗下公司Ventana宣布，其基因诊断产品：抗ALK(D5F3)兔单克隆抗体试剂(免疫组织化学法)已经获得了CFDA的批准，用于辉瑞公司靶向肺癌药物克唑替尼的伴侣诊断。

    表2：易瑞沙与赫赛汀上市历程对比

    图1：2000~2012年吉非替尼与Herceptin成长概况

    最为典型的是吉非替尼，吉非替尼是全球首个EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）药物，2002年在日本获批上市，但是ISEL研究数据并不令人满意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请，在许多市场包括美国都限制了该药物许可。但该产品在亚洲国家包括我国疗效显著，两项关键性III期研究INTEREST和IPASS研究相继取得了非常重要的成果：INTEREST研究显示，与标准二线化疗相比，吉非替尼具有相等的总生存时间以及更好的生活质量获益；而IPASS研究证明，对经选择的亚裔患者，与两联化疗相比，吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期、客观缓解率、耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势。EGFR突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生率分别为10-15%和30-40%，临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感。09年IPASS试验结果在ASCO上公布。在EGFR突变人群中如果用TKI类药物治疗有效率71.2%，优于化疗方案。如果EGFR未突变的病人选择了TKI治疗，有效率只有1.1%。

    2009年7月，EMEA（欧盟药品管理局）正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。吉非替尼的销售额快速恢复增长。

    对比基因泰克的赫赛汀（Herceptin）和HercepTes(丹科pharmDx测试)于1998年联合批准，是药品与伴侣诊断的经典案例。由于目标患者人群明确，销售一路高歌。2010年获批用于HER2阳性转移性胃癌和胃食管癌，2012年销售额59亿美元。

    随着生物医学的发展，对癌症基因表型分析有了越来越深入的认识。肿瘤的分型是对肿瘤进行诊断、判断预后、选择治疗方法以及进行各项研究的基础，目前的分类还都是以组织病理学为基础的形态学分类，尽管这样基于病理组织学的传统分类对于临床肿瘤病人的治疗有着较好的指导意义。但肿瘤在分子水平具有高度的异质性，形态相同的肿瘤其分子遗传学改变不尽一致，从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大。从分子水平对肿瘤进行分类，能更精确的判断肿瘤的生物学行为、估计预后并选择或研究更有针对性的个性化治疗方案。

    在肿瘤的个体化治疗方面，经过多年的研究，人们发现癌症是一种基因病，基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的。肿瘤细胞基因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突变，能够对肿瘤的抗药性进行预测。随着肿瘤基因研究的不断深入，可以预见，将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现，并由此可以研究生产出专门针对这一类型突变基因的药物来进行治疗。因此，针对肿瘤病人的肿瘤基因表型进行分子分型分析，是个体化肿瘤治疗的必然选择。

    图2：肺癌新的基因表型不断被发现

    以肺癌为例，非小细胞肺癌占全部肺癌的85%。大约有75%的非小细胞肺癌患者在确诊时已经为转移性或晚期，其5年生存率仅为6%。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。从先前的K-RAS到2004年的EGFR+表型，再到2007年ALK肺癌基因表型的发现（大约3-7%的非小细胞肺癌存在ALK基因异常（ALK阳性），肺癌靶向药物的研发更有的放矢。2011年，第一个间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品crizotinib获批。现行的全球III期随机研究，比较了crizotinib和含培美曲塞或多西他赛的标准化疗的疗效与安全性。纳入了347例ALK阳性、IIIB/IV期的已接受过化疗治疗的非小细胞肺癌患者。结果表明，crizotinib组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，与接受化疗的患者中位3.0个月的PFS相比（HR0.49，95％CI0.37-0.64，P<0.0001）。crizotinib的总有效率也显着较高（65％对20％，P<0.0001）。基于基因导向的个体化治疗体现了药物基因组学与临床医学的完美结合。

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