RNAi药物行业发展现状分析

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    最早用于HIV研究，被Science评为2002年年度突破。目前因为RNAi基因层面的靶向治疗尤其适用于探索基因功能表达的研究、病毒性疾病的医疗、恶性肿瘤的治疗、抗器官移植反应和整形外科领域的治疗。
    表1：RNAi 可以用于探索基因功能和病毒性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域

    经历了技术探索和市场启动期RNAi已经处于产业爆发前夜。在1998年RNAi原理获得揭示后，资本市场已经进入非理性的繁荣期，数家大型制药公司在并未考虑其技术障碍的情况下相继投入数十亿美元，开始将一些已有的技术研发转向RNAi治疗，尤其是那些遗传靶点确凿，但没有药物的疾病。
    但此后因为技术问题和临床结果低于预期，制药巨头开始砍掉RNAi项目。2010年，已经在RNAi技术研发中投入了将近5亿美元的罗氏制药终止了RNAi的内部研发。接下来一年，辉瑞和雅培退出RNAi治疗领域，默克也关闭了他们在2006年耗资11亿美元从Sirna Therapeutics公司得到的RNAi实验室。但靶点特异性及释放技术上的不断改进使得RNAi疗法开始强力爬升。已经有众多公司开始进行RNAi方面的研究。
    图1：经历了技术探索和市场启动期RNAi已经处于产业爆发前夜

    RNAi药物的设计需要确定目标致病基因，设计siRNA序列，合成siRNA产物，然后通过临床试验以确定RNAi的治疗效果。2007年以前多数RNAi研发企业的失利，一方面是因为致病基因的测定较为困难。另一方面在于无法找到合适的给药途径，siRNA本身稳定性差，在生理环境中极不稳定，不具备靶向功能。后者更是RNAi技术的关键问题，而这两个难题正在得到解决。
    虽然2005年左右的RNAi药物研发最终让很多国际大型企业受伤并退出，但不可否认的是，大量资金的投入为该行业的发展奠定了基础研究方面的坚实基础，这使得RNAi行业得以在目前迅速恢复元气。比如对RNA的化学修饰以使其更加稳定，又比如论证了几个核苷酸链的siRNA最为稳定。在RNAi药物开发中，需要不断探索引导蛋白质表达的致病基因序列，这是RNAi药物开发的基础。在2000年以后，基因测序技术已从一项令人高山仰止的前沿技术迅速普及为生命科学常规技术。DNA测序成本从过去一个微生物全基因组DNA测序的300-500万元，下降至目前的30-50万元。DNA测序破解数目则从2000年的500万个迅速上升至2010年的1亿个以上，这就为DNA测序产业化铺平了道路。
    图2：测序技术的发展历程

    如何将siRNA药物转运入靶细胞是RNAi的 最关键问题。而随着非病毒性载体研究的进展，将siRNA包裹进脂质纳米粒(lipidnanoparticles，LNP)已经变得较为稳定，许多有前景的肝脏RNAi药物都是利用这些机制设计，包括LNP类siRNA药物patisiran(ALN-TTR02)。再RNA技术夏季研讨会中，MIT教授Sangheeta Bhatia和Daniel Anderson又开发了新的纳米颗粒技术，这些都为RNAi的发展破除了极大的障碍。
    图3：商品化载体的siRNA策略示意图

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