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人类卵泡发育是一个非常复杂和精细的过程，它依赖于卵母细胞成熟与相邻颗粒细胞(GCs)增殖的同步。卵泡生长和卵母细胞成熟与卵泡的卵母细胞和GC区的动态转录调节有关。尽管近年来有关卵母细胞生物学的大量数据令人印象深刻，但关于人类卵泡发育过程中的关键发育事件、卵母细胞成熟的激活以及原始卵泡向初级卵泡的转变等许多问题仍未得到解答。上个月，北京大学第三医院乔杰等人在Molecular Cell在线发表了题为Transcriptome Landscape of Human Folliculogenesis Reveals Oocyte and Granulosa Cell Interactions的文章。该研究示了人类卵母细胞和颗粒细胞在转录机制、转录因子网络以及与卵母细胞之间的相互作用中有着独特的特征，表现出发育阶段特异性的表达模式。为进一步研究卵泡发育过程中转录调控的关键特征提供了关键的见解，并为促进体内卵泡发育和体外恢复全功能卵母细胞提供了重要线索。另外，经查发现乔杰还在Nature，Nature Genetics，Cell Research等杂志发表了6篇文章，在这里做一个系统总结。
1Moleculer Cell：北大乔杰等揭示卵母细胞和颗粒细胞的相互作用
人类卵泡发育是一个非常复杂和精细的过程，它依赖于卵母细胞成熟与相邻颗粒细胞(GCs)增殖的同步。卵泡生长和卵母细胞成熟与卵泡的卵母细胞和GC区的动态转录调节有关。尽管近年来有关卵母细胞生物学的大量数据令人印象深刻，但关于人类卵泡发育过程中的关键发育事件、卵母细胞成熟的激活以及原始卵泡向初级卵泡的转变等许多问题仍未得到解答。卵母细胞-GC双向通讯通过信号转导或直接细胞-细胞接触提供了有效的卵母细胞-GC串扰的分子结构基础，这是充分的卵泡发育所必需的。然而，尚不清楚是什么信号启动了人类卵泡室之间的联系，以及这种相互作用是如何被调控和维持的。
到目前为止，大多数关于卵泡转录体的信息都是从动物模型的研究中获得的，因为人类卵泡对研究的可获得性受到限制。然而，人类卵泡有着不同于小鼠的独特的发育模式和转录调控网络，据报道，生殖细胞基因的表达模式表现出明显的种间变异。研究人类卵母细胞和GC转录体在不同发育阶段的特征是了解协调人类卵母细胞成熟和卵泡生长的分子相互作用的关键，这反过来又为开发新的提高生育能力的诊断和治疗方法提供了很好的机会。本研究旨在通过研究人卵母细胞和GCs在体内卵泡发育的5个关键阶段，从原始期到排卵前阶段，分析卵泡发育过程中的基因表达动态，为理解卵泡发育的转录调控提供可靠的参考数据集。
图文概述
人类生殖细胞及其周围体细胞在卵泡发育过程中的动态转录调控和相互作用尚不清楚。通过对5个卵泡期人卵母细胞和相应颗粒细胞(GCs)的RNA序列分析，揭示了人类卵母细胞和颗粒细胞在转录机制、转录因子网络以及与卵母细胞之间的相互作用中有着独特的特征，表现出发育阶段特异性的表达模式。值得注意的是，研究发现了特定发育阶段两种细胞类型的特定基因特征，它们可能反映发育能力和卵巢储备。此外，还发现了一些关键的途径，这些途径可以协调生殖细胞-体细胞的相互作用，并推动原始卵泡向初级卵泡的转变，这代表了卵泡的激活。因此，该研究工作为进一步研究卵泡发育过程中转录调控的关键特征提供了关键的见解，并为促进体内卵泡发育和体外恢复全功能卵母细胞提供了重要线索。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30889-X#
2Cell Reports:单细胞测序绘制人类肾脏发育的单细胞图谱
肾脏是人体最重要的内脏器官之一，对维持机体的酸碱平衡，调节水盐代谢，排泄代谢废物以及调节血压等方面都具有重要作用。过去几十年来基于小鼠模型的研究，已经相对完整地揭示了哺乳动物胚胎期肾脏的发育过程。然而由于小鼠和人类物种间差异的存在，长期以来对于人类胚胎期肾脏发育过程始终没有得到很好的说明，特别是关于肾脏发育过程中一些重要细胞类型的起源及其功能、以及参与完整肾单位发育成熟的分子调控机制等方面都亟待进一步的研究。同时来自临床的证据表明，胚胎期肾脏的发育异常以及先天性的肾脏疾病都会直接影响胎儿的存活以及后续生长发育。然而目前关于这类肾脏异常发育的分子机制仍然没有得到很好的阐释。
该研究的主要发现有
（1）发现能够起始人类肾单位产生的帽状间质细胞存在两个亚群。已知帽状间质细胞是产生肾单位的主要前体细胞。该研究发现，从胚胎早期到晚期的发育过程中，帽状间质细胞存在两个亚群，其中一群（CM1）表现出和细胞自我更新相关的基因表达特性，而另一群(CM2)则表现出与肾脏上皮细胞发育相关的特征（图1）。这表明在胚胎早期，具有自我更新能力的帽状间质细胞亚群(CM1)维持了在肾单位发生过程中前体细胞的数量和功能，与此同时部分前体细胞(CM2)则开始进入分化状态并产生肾小管上皮细胞。这两个细胞亚群之间通过前体和分化细胞之间的动态平衡维持肾单位的不断产生。
图1. 人类胚胎期肾脏帽状间质细胞的异质性特征
（2）鉴定了调控人类肾小管上皮形成和分区的主要信号通路。在肾小管上皮形成过程中，小管分区形成近端小管、远端小管、以髓袢（Loop of Henle）等执行不同生理功能的上皮细胞结构。该研究重点分析了参与调控肾小管上皮形成以及分区的转录因子和信号通路, 发现PI3K信号通路参与调控了近端小管上皮细胞的发育，MAPK信号通路参与了髓袢上皮细胞的形成，而收集管上皮细胞的发育则受到WNT信号通路的调控（图2）。同时该研究也发现，人类胚胎期肾脏的代谢功能主要由近端小管和收集管上皮细胞来完成。
图2. 调控肾小管上皮细胞形成的转录因子及信号通路
（3）发现在人类肾脏收集管发育过程中，AQP2阳性（AQP2+）的主细胞先于CA2阳性（CA2+）的闰细胞出现，说明CA2阳性的闰细胞很可能来源于AQP2阳性的主细胞的分化。收集管细胞主要由两种上皮细胞组成：主细胞（AQP2+）和闰细胞（CA2+），在小鼠肾脏中这两种细胞被证明由Hoxb7阳性（Hoxb7+）的前体细胞分化而来。该研究发现在胚胎期收集管中，随着HOXB7表达的下降，AQP2的表达上升而CA2的表达则没有出现明显的变化。同时基于免疫荧光标记的结果也发现，在胚胎第7周只检测到AQP2阳性的细胞，而到胚胎第10周时在肾脏组织中能够同时检测到AQP2单阳性以及AQP2/CA2双阳性的细胞（图3）。表明人类胚胎期肾脏收集管首先发育产生AQP2阳性的主细胞，同时在收集管的进一步发育过程中会产生AQP2/CA2双阳性的过渡态细胞，最后再产生CA2单阳性的闰细胞，揭示了肾脏收集管两类上皮细胞的发育过程。
图3. 收集管上皮发育过程中AQP2 和CA2 的表达变化
（4）发现已知的先天性肾病的候选高危致病基因在肾脏发育过程中其表达具有很强的细胞类型特异性，如巴特综合征（Bartter syndrome）的候选高危致病基因的表达全部富集在肾脏远端小管中，范科尼肾小管综合征（Fanconi renotubular syndrome）的主要候选基因的表达富集在近端小管。同时该研究也发现大部分候选高危致病基因的表达都会在帽状间质细胞中富集，如多囊肾病（Polycystic kidney disease）、肾病综合症（Nephrotic syndrome）以及先天性肾萎缩（Renal Hypodysplasia/aplasia）等。这表明肾脏发育过程中前体细胞的异常对于先天性肾病的发生很可能具有重要影响（图4）。
图4. 先天性肾病候选高危致病基因在人类胚胎期肾脏特定细胞类型中的表达
该研究在单细胞尺度上揭示了人类胚胎期肾脏的发育过程，重点展现了帽状间质细胞的异质性组成对于维持完整肾单位形成的重要意义。同时对调控肾小管上皮发育的重要生物学事件进行了系统的分析，这些数据建立了一个全面的人类胚胎期肾脏发育的基因表达图谱，对于深入认识和理解人类肾脏的发育以及在先天性肾病的治疗方面都具有重要的参考意义。同时，该研究详细介绍了肾脏中不同类型细胞在发育过程中所受到的调控性作用，这对体外利用肾脏前体细胞诱导形成功能性的肾脏类器官具有重要的参考价值。
北京大学未来基因诊断高精尖创新中心博士生王萍，博士生陈依东为该论文的并列第一作者，汤富酬教授和乔杰教授为该论文的共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金委、科技部、未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、以及生命科学联合中心（CLS）的支持。
注：该文章内容来源于北大生科公众号
3Nature Cell Bio:人类早期胚胎的单细胞多组学测序
DNA甲基化，染色质状态及其相互关系代表了关键的表观遗传学信息，但是这些在人类早期胚胎中大部分是未知的。在这里，研究人员应用单细胞染色质整体的大规模景观测序（scCOOL-seq）来生成人类植入前发育期间单细胞分辨率的DNA甲基化和染色质可及性的全基因组图谱。
人类早期胚胎的染色质可及性
与小鼠不同，父本基因组的染色质已经比人类合子中期的母本基因组更加开放，这种状态一直维持到4细胞阶段。受精后，DNA甲基化高度变异的基因和染色质可及性变异高的基因往往是两套不同的组合。此外，在转录活性被抑制时，启动子中5,155（35％）个广泛开放的染色质区域中有1,797个关闭，表明转录和开放染色质维持之间的反馈机制。该研究工作为剖析人类植入前发育过程中复杂而又高度协调的表观遗传重编程铺平了道路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-018-0123-2
4Cell Res:北大汤富酬研究组通过单细胞RNA-seq分析进行人类胚胎大脑皮层的空间转录组学研究
人类大脑发育的细胞复杂性已被深入研究，尽管基于单细胞转录组分析的整个人类大脑皮质的区域特征尚未见报道。在这里，研究人员对来自人类中期胚胎的22个脑区域的4,000多个个体细胞进行了RNA-seq。研究确定了29个细胞亚群，这些亚群在每个区域显示出不同的比例，并且脑桥显示出特别高的星形胶质细胞百分比。
人类胚胎大脑皮层的细胞类型分类
胚胎神经元并不像成人神经元那么多样化，尽管它们在成人中具有其命运的重要特征。神经元发育在大脑皮层中是不同步的，因为在此阶段背侧区域似乎比腹侧区域更成熟。在每个神经元亚群中全面鉴定区特异性基因，并且这些基因中的大部分与神经疾病有关。该研究结果提出了人类大脑皮质的区域化基因表达和神经元成熟的系统性景观。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0053-3
5Nature:汤富酬研究组与合作者首次绘制人脑前额叶发育的单细胞图谱并揭示神经元分化成熟机制(点击阅读）
2018年3月14日，北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心、生命科学学院生物动态光学成像中心汤富酬研究组与中国科学院生物物理研究所王晓群研究组，携手北京大学第三医院乔杰研究组和首都医科大学附属安贞医院张军研究组联合在国际著名学术期刊Nature上在线发表了题为“A Single-cell RNA-Seq survey of the developmental landscape of the human prefrontal cortex”的文章。
人脑前额叶细胞发育图示
该研究利用单细胞转录组测序手段，绘制了人脑前额叶胚胎发育过程的单细胞转录组图谱，解析了人类胚胎大脑前额叶发育的细胞类型多样性及不同细胞类型之间的发育关系，揭示了神经元产生和环路形成的分子调控机制，并对其中关键的细胞类型进行了系统的功能研究，为绘制最终完整的人脑细胞图谱，奠定了重要的基础。
京公网安备 11010802022788号
