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全新糖尿病治疗策略
糖尿病分为I型和II型，I型糖尿病是胰岛素分泌细胞的死亡，患者体内缺乏胰岛素导致血糖无法降低导致的疾病。II型糖尿病往往是因为胰岛素受体和受体后信号功能不足造成。因为胰岛素受体功能不足，II型糖尿病早起往往为了维持血糖产生胰岛素代偿性分泌增加，这给胰岛素分泌细胞带来很大压力，晚期也会因此导致胰岛素分泌细胞死亡，形成和I型糖尿病类似结局。
胰岛内分泌腺体内有分泌胰岛素的β（B）细胞细胞，也有分泌胰高血糖素的α（A）细胞。两种细胞分泌的激素作用在调节血糖方面完全相反，胰岛素是降低血糖，而胰高血糖素则是升高血糖。考虑到分化起源上接近，科学家尝试把两种细胞进行转化，糖尿病不是β细胞死亡吗，如果把α（A）细胞转变成为β细胞，就不需要注射胰岛素，不就可以从根本上治疗糖尿病了。其实这方面的研究已经取得了进展和线索，过去研究表明，在β细胞极度缺失的情况下α细胞可以转变为产生胰岛素的细胞。这个过程中，表观遗传调节者Arx是这个转化过程的关键分子。
利用这个线索，科学家把两种细胞在体外培养，建立一种分析系统，所以不能在身体内进行是因为组织内成分和影响因素太多，无法进行大批量筛选目标药物分子。利用这样的分析系统，用各种现成药物分子进行尝试，最终发现一种神奇的药物，就是中国科学家最早研究对抗疟疾的青蒿素，就是这种能诱导α细胞转变β细胞。越来越多的研究发现，神奇药物青蒿素现在正在超万能药发展，除了现在发现的可能是糖尿病新疗法的药物外，已经有研究发现这种药物具有抗癌症、抗衰老和抗自身免疫性疾病的作用。感觉除了阿司匹林和二甲双胍外，难有其他药物可以匹敌。
从恢复β细胞角度治疗糖尿病，有这种将成体细胞来诱导转变的方法，也有科学家利用干细胞技术，用干细胞的万能性来实现让β细胞重新长出来的技术，这方面现在也进展非常迅速。
最新是奥地利CEMM研究中心的Stefan Kubicek团队，研究在Cell上发表。结果显示，青蒿素可以改变产生的α细胞产生胰高血糖素的表观遗传过程，并诱导其生化功能发生了深刻的变化。
Patrick Collombat团队的前期工作利用基因敲除技术可诱导α细胞转化为β细胞。这种现象虽然在活体动物中被确定，但由于在体影响因素多样，很难明确具体调节过程。利用体外细胞培养α和β细胞系研究进一步验证单纯Arx基因丢失可以实现细胞转化。利用这些细胞系，在化合物库发现青蒿素与ARX损失具有相同的效果。随后研究证明青蒿素重塑α细胞的分子活动模式，青蒿素能结合细胞内gephyrin蛋白，后者是伽马氨基丁酸GABA受体的细胞内骨架蛋白，gephyrin蛋白激活可以让更多GABA受体转移到细胞膜上，GABA受体功能增强。Patrick Collombat在同期Cell发表的另一项研究结果表示，在小鼠模型注射GABA也能导致了α细胞转化为β细胞，进一步说明GABA信号在细胞转化中的作用。
研究团队也在动物模型中观察到，给患糖尿病的斑马鱼、小鼠和大鼠青蒿素后，β细胞在大量上升，血糖平衡也有所改善。青蒿素在鱼与啮齿类动物体内的分子靶点和人类非常相似，其对α细胞的影响极有可能也会发生在人类身上。
不过糖尿病患者β细胞死亡的原因是自身免疫对细胞的攻击和破坏，新产生的β细胞也很难逃过。估计必须结合抗自身免疫反应的治疗才能维持这种细胞的存活。但青蒿素及其作用方式的发现，显然是一个完全新1型糖尿病治疗策略。
GABA是大脑内重要的抑制性神经递质，这种神经受体功能不足会造成大脑神经系统过渡兴奋，例如在许多癫痫病就存在这种现象，如果青蒿素的这种效应能发生在大脑内，将考虑两种后果，一是青蒿素使用会不会带来中枢神经系统过度抑制，另外一种是能治疗某些癫痫病。
参考文献：
1. Jin Li et al. Artemisinins TargetGABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity. Cell, December 2016 DOI:10.1016/j.cell.2016.11.010
2.Nouha Ben-Othman et al. Long-Term GABAAdministration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis. Cell,December 2016 DOI:10.1016/j.cell.2016.11.002
转自：http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1019017.html
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