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雷达卡
胰岛素在糖尿病治疗中作为控制血糖最为有效的药物，有着不可替代的作用和地位，但因注射用药给患者带来畏惧心理以及便利性较差，使患者依从性较差。因此在延长胰岛素的作用时效以减少注射次数以及开发新的给药剂型两方面的研发在未来很长一段时间仍会是胰岛素市场的热点：制剂创新以口服胰岛素、透皮贴剂、基础胰岛素与速效胰岛素复方制剂、基础胰岛素与GLP-1受体激动剂复方制剂为主；超长效胰岛素则以开发一周一次胰岛素为目标。
胰岛素类似物：重磅专利到期，竞争加剧
按照ADA/EASD指南建议，在生活方式干预和口服糖尿病药物治疗后，血糖控制仍不佳，应尽早开始胰岛素治疗，且首选基础胰岛素与口服降糖药联用，若此疗法仍不能控制血糖，则根据指南建议在此基础上在就餐时加用GLP-1受体激动剂或餐时胰岛素。基础胰岛素在糖尿病治疗中有着举足轻重的地位，可以通过抑制肝糖输出，抑制糖原和脂肪分解，保证血糖正常平稳，同时在空腹状态下与升糖激素相平衡从而控制空腹血糖。目前使用的基础胰岛素主要为二代的人NPH胰岛素和三代的长效胰岛素类似物，前者主要包括精蛋白人胰岛素等如诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N，后者包括甘精胰岛素和地特胰岛素如来得时、诺和平等，以及超长效胰岛素类似物德谷胰岛素。
图表1：全球主要长效胰岛素类似物产品
赛诺菲的甘精胰岛素（来得时）是全球第一个长效胰岛素类似物，因其对空腹血糖更加有效的控制作用，较地特胰岛素作用更加平稳无峰，低血糖事件发生率更低，从而风靡全球，2014年销售额达84.31亿美元，作为全球最畅销的糖尿病药物。在来得时2015年2月专利到期后便掀起了仿制药抢占市场的狂潮，礼来的Basaglar作为甘精胰岛素仿制药及诺和诺德的德谷胰岛素都获FDA批准，而赛诺菲另一款基础胰岛素药物Toujeo（来得时升级版）也获FDA批准，都对这个全球最畅销糖尿病药物的销量造成影响。另外，印度Biocon的甘精胰岛素成功在日本上市，默克的甘精胰岛素已完成III期临床，我国的甘李药业的甘精胰岛素已在美国进行I期临床试验，从赛诺菲早年发表的文献来看，甘李药业的甘精胰岛素纯度最高不低于来得时，而印度Biocon的纯度明显低于来得时，产品中含有明显的糖基化修饰胰岛素杂质。由此可见，甘李药业与印度和欧美药企相比，同时具备质量优势与成本优势，具备开拓欧美日等发达市场的实力。
图表2：全球部分甘精胰岛素上市企业
国内甘精胰岛素目前除甘李药业一家上市外，已申报的厂家数量有7家，其中珠海联邦已提交生产批件申请，通化东宝正在进行III期临床试验。
国内地特胰岛素仅有诺和诺德一家企业销售，已申报临床的厂家数量有3家。
国内门冬胰岛素由诺和诺德的诺和锐独占，甘李药业已在申请药物注册批件中，通化东宝正在进行III期临床试验。赖脯胰岛素国内有礼来和甘李药业两家企业的产品上市，江苏万邦的赖脯胰岛素已完成III期临床试验，但撤回了药物注册申请。
超长效胰岛素以一周一次胰岛素为重点开发方向，目前主要有3种技术平台：韩美LAPS、PhaseBio的ELP、AntriBio的PEG/PLGA微球。韩美的LAPS技术利用Fc偶联，特殊之处在于Fc由大肠杆菌表达，无糖基化修饰，体外经linker与胰岛素进行化学偶联；PhaseBio的ELP采用的弹性蛋白的可逆相变性质，将其与胰岛素融合，皮下37℃条件形成沉淀缓慢释放；AntriaBio则柔和了两种长效化技术：PEG化修饰和PLGA微球缓释。
复方制剂包括长效胰岛素类似物与速效胰岛素类似物的预混制剂及胰岛素/GLP-1受体激动剂复方制剂。目前市场上的预混胰岛素均使用速效胰岛素或人胰岛素结合鱼精蛋白，鱼精蛋白与胰岛素结合沉淀达到长效作用，但存在作用时间不够长且沉淀变异性较大等缺点。长效胰岛素以甘精胰岛素为代表，但其等电点接近中性，无法与速效胰岛素制成复方制剂；Biochaperone技术使小分子伴侣可物理性与胰岛素结合，则甘精胰岛素与该小分子伴侣结合后在中性仍可溶，诺和诺德开发出的德谷胰岛素，与速效胰岛素复方制剂变得容易，德谷/门冬胰岛素复方制剂已获批上市。
GLP-1受体激动剂给药频率多为一天一次，且有减轻体重的作用，非常适合与基础胰岛素制成复方制剂，目前诺和诺德的德谷胰岛素/利拉鲁肽、赛诺菲的甘精胰岛素/利西拉来复方制剂均已上市。
新型吸入胰岛素产品上市后挫折不断，06年辉瑞的Exubera销量惨淡被撤市，15年赛诺菲的Afrezza上市销量仅800万美元。口服胰岛素的开发由以色列的Oramed公司和丹麦诺和诺德领先，均处于II期临床阶段。
一周一次超长效胰岛素将成为下一代胰岛素的主要突破口，相比起口服胰岛素可行性更大，而胰岛素/GLP-1受体激动剂等复方制剂也将成为重要研发方向。
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