气候、物质、生命和经济中时间尺度的多样性

因此，实测的实际松弛时间（如图12所示）慢了许多数量级，这表明出现了较慢的时间尺度。图13a显示了液体简单模型的分子动力学的代表性配置，图13b显示了温度范围内的均方位移R。在高温（T>ε/kB）下，我们有一个从弹道到扩散运动的简单行为。在低温（T<ε/kB）下，会出现低时间尺度。分子长时间处于笼中，如图13b所示为血小板。这种缓慢时间尺度的出现与动态异质性有关。图13c显示了当R=σatT=ε/kB时粒子的位移矢量。这可以与图13d所示低温下的位移矢量进行比较。在低温下，大约一半的粒子发生了显著的移动，而其余的粒子没有移动。此外，在低温下，许多粒子集体移动时会发生突然的雪崩。图14显示了不同时间的位移量。在一段时间间隔oft=12000σpm/ε（图14b）后，一些颗粒区域在局部星团中移动。迁移区域促进了附近区域的动力学（图14c），解释了动力学异质性（图13d和14d）。气候、物质、生命和经济中时间尺度的多样性25Fig。由大a粒子（蓝色）和小B粒子（红色）组成的液体的二维模型。（a） T=0.3ε/kB时的代表性配置。（b） 均方位移在温度范围内。在均方位移中出现了一个停滞平台，这标志着低温下出现了一个缓慢的时间尺度。

（c） 位移矢量温度T=ε/kB和（d）T=0.3ε/kB，其中A粒子的均方位移为R=σ。3.2.3. 测量材料中的多个时间尺度。大多数材料要么是纯粘性的（牛顿液体），要么是纯弹性的（弹性固体），但介于两者之间。这意味着这些材料的特性与时间相关，即测量内容取决于测量的时间尺度。此类材料的示例包括塑料、橡胶、沥青和玻璃。这些材料的动力学性质在时间上可以覆盖16个数量级以上，这使得测量其性质对实验者来说是一个巨大的挑战——没有一个实验可以覆盖这么大的范围。关于如何测量过冷液体的宽带力学谱以及粘弹性材料的短期和长期性能之间的可能联系，我们参考了文献[47]。3.2.4. Natura non facit saltus-反驳并证实。大自然不会跳跃（saltus acc.pl.，u-下倾）。这种说法可以追溯到希腊古代的自然哲学家，由德国数学家兼自然哲学家戈特弗里德·威廉·莱布尼兹（Gottfried Wilhelm Leibniz，1646-1716）重新提出，后来由瑞典生物学家兼现代分类学之父卡尔·林奈（Carl Linnaeus，1707-1778）重新制定和传播，奠定了查尔斯·达尔文（Charles Darwin，1809-1882）进化理论的基础，英国数学家兼经济学家阿尔弗雷德·马歇尔（AlfredMarshall，1842-1924）将其概括为经济学（显然是错误的）。量子力学的跳跃26 B.BOOSS–BAVNBEK、R.K.PEDERSEN和U.R.PEDERSENFig。温度t=0.3ε/kB时，在t=0（a）、t=12000σpm/ε（b）、t=60000σpm/ε（c）和t=150000σpm/ε（c）的时间间隔后，颗粒位移的大小。动力学在空间上是不均匀的，其中一些粒子移动得很远。

粒子团在雪崩中一起移动，进而引发附近的雪崩。基因突变驳斥了这一古老的分子距离和较小距离的说法，但无法掩盖在更大、更普遍的范围内变化的连续性的普遍信念。然而，50年前，生物化学家曼弗雷德·伊根（1927-2019）准确地解释了为什么必须在宏观上驳斥这种普遍的信念。克利维尔：机会的根源在于这些基本事件的模糊性。。。然而，在特殊情况下，也可能会出现基本过程的逐步波动，从而宏观地表现出微观骰子游戏的模糊性。[48，第35页]，我们的翻译在第2.2.1至2.2.3小节中，我们给出了一个简单的伊根标度摇摆的数学模型，该模型可以通过朗道-朗之万（Landau Langevin）在实验室中的扩散实现。这说明了在某些系统中进行戏剧性跳跃的必要性。由于20世纪60年代几何分析的进步，特别是Rene Thom的突变理论[49]，气候、物质、生命和经济中时间尺度的多样性27，在控制变量连续变化的情况下，状态空间出现跳跃的原因和方式在数学上得到了很好的理解，例如。，由生物和环境形态学中的一个潜在因素所控制的系统的七要素灾难。另见生物物理学家Kim Sneppen及其合作者最近对突然形态变化的离散模拟，例如，在[50]中。如本节所示，我们在低温下的液体动力学中也看到了本征振荡的升级。有趣的是，这些动力学与地球气候有一些相似之处。将R向量中的一个坐标视为temperaturesomewhere，其余坐标视为对地球系统重要的其他参数。

在这两种情况下，我们都会看到温度在某个局部固定点附近波动。然而，在开发过程中的某个时候会发生雪崩，观测到的参数会在短时间内发生很大变化。在软材料动力学和地球气候动力学中，结构不稳定的根源是与参数空间其余部分的强烈反馈耦合。这驳斥了莱布尼茨的格言，莱布尼茨的格言在高温动力学中得到了证实，在高温动力学中，剩余的粒子/参数可以被视为平均场。4、生命的多重时间尺度。在环境和生命科学中，多尺度过程是常态。随着我们从涉及基因、蛋白质、细胞、器官、有机体、群落和生态系统的过程中进步，空间尺度在15年的时间里变化很大；时间尺度从蛋白质变老的时间到进化发生的时间不等。同一问题中可能会出现多个刻度。4.1. 细胞生理学和公共卫生中时间尺度的多样性。基本上，采样、建模和模拟的挑战与前面章节中讨论的问题相似。首先，我们很快强调，在采样中需要使用广泛的不同时间尺度，以避免自欺欺人（如气候建模和材料科学第2.4.1和3.2.3小节所述），并解释需要将建模过程中不同时间尺度的数量减少到对给定问题最有意义的数量，以避免不透明模型。4.1.1. 不同时间尺度下活体组织测量中出现的不同过程。在细胞和亚细胞尺度上研究生物过程时，传统上无法获得时间信息，因为为了在显微镜下研究细胞，必须固定组织。

最近的技术发展使我们有可能实时看到生物过程的展开，从而使我们有了新的发现并修改了教科书中的知识。然而，延时成像也有一些注意事项和陷阱：生物过程在时间和空间尺度上都有很大的差异，这使得时间和空间尺度的选择对于观察到的东西很有帮助。这与我们在上文第3.2.3小节中注意到的材料粘弹性特性的时间尺度相关测量非常相似。在材料科学中，所需的时间尺度范围可能比在细胞和亚细胞水平上对活组织的研究要大得多。相反，在活组织中，要遵循的过程要比材料科学中更多，但质量上不同。此外，对于活体组织来说，高时间频率观测是以干扰我们正在研究的现象为代价的，例如通过加热和其他误导信号。作为一个恰当的例子，我们参考了一项经典研究[51]及其最新修订的研究[52]，观察了胰腺导管系统的形成，这是一个将酶从胰腺输送到肠道的管道系统。28 B.BOOSS–BAVNBEK、R.K.PEDERSEN和U.R.PEDERSEN一直以来，在流行病学调查中，不同时间尺度的采样可能是强制性的。例如，我们提到有必要在不同的时间尺度上评估儿童疫苗项目：疫苗是对付传染病的有力工具，40年前全球根除天花就证明了这一点。婴儿现在接种了预防常见儿童疾病（如麻疹、百日咳）的疫苗。麻疹的基本生殖数R=16，需要95%以上的疫苗覆盖率才能阻断传播，许多实施有效计划的国家都是免费宣布麻疹。

然而，由于缺乏自然免疫力的未接种疫苗的成年人人数不断增加，麻疹又卷土重来；数学上早就预测到了一种动态。同样，在人类发展迅速的背景下，对常见儿童杀手（如肺炎）的疫苗计划控制也发生了，疫苗产生了巨大的效益。然而，从中等角度来看，有问题的菌株替代导致了肺炎球菌结合疫苗（PCV）的升级，而该计划才实施了十年。最后，从更长的时间来看，由于经济的改善，接种前肺炎球菌病死亡率实现了无创性降低。关于疫苗计划在不同时间角度的影响，以及使用数学模型评估儿童疫苗计划的长期影响，我们参考了[53，54]。4.1.2. 数学命令：选择公共卫生管理的基本时间尺度。在传染病（即传染性疾病）中，存在许多不同的特征时间。与公共卫生管理人员（环境管理人员中也普遍存在）的共同信念相反，他们期望从更复杂的模型中得到更可靠的实用建议，可靠的数学建模和适用的数值模拟必须避免过度参数化和巨大的复杂性：可靠性需要透明度，这再次需要选择一些主要的时间尺度，并丢弃边缘的时间尺度。这种选择可能因疾病而异，从行为时间长度到潜伏期，从生物制剂和人群的特征突变时间不等，见【55】。有趣的是，在建模疾病时，人们总是试图分离时间尺度，假设不同的基本过程是重叠的。

这对于某些疾病来说是合理的，例如，对淋病的传播进行建模，并允许进行高度可靠的数值模拟和有效的公共卫生管理，可与国际渔业监管中成熟的鱼类生态建模和模拟相媲美。对于麻疹、疟疾和流感等其他疾病，重点是不同过程的相互作用（耦合）。4.1.3. 两个工作示例中的时间尺度问题。在以下两个小节中，我们将讨论人类细胞生理学两个领域中出现的多个时间尺度，人体血液的产生，以及慢-快过程中恶性肿瘤的增加，以及胰腺β-细胞的胰岛素分泌，其中识别两个不同的特征时间在糖尿病诊断和治疗中发挥着作用。与许多其他生理问题一样，白炽灯和糖尿病研究——多个空间和时间尺度交织在一起，理论和应用挑战将研究推向纳米几何，见【56，57】。此外，技术方面的进步推动了多尺度分析的发展：即使对于单个细胞，也有广泛的观察手段可用，长度尺度从电子显微镜的a到共焦荧光显微镜和多焦多光子成像的um，以及相应的广泛时间尺度。气候、物质、生命和经济中时间尺度的多样性294.2。人体血液生成的多尺度模型。一个说明性的例子是人体内血液的产生，以及在其他快速系统中缓慢的过程如何导致血液源性恶性疾病，如白血病或骨髓增生性肿瘤（MPN）。

虽然构成血液的大多数细胞的寿命都在几天左右，失血后的重建也有类似的程度，但MPN的发展时间要长得多，估计约为十年[58]。准确了解这些恶性肿瘤是如何在缓慢的时间尺度上发生和发展的，是有效治疗的关键。一些血癌，如MPN恶性肿瘤，被认为是由位于骨髓中的造血干细胞突变引起的。此类干细胞中的随机突变会导致其功能失调，例如，产生特定亚型细胞的过度或对限制其繁殖的信号无反应。随着干细胞自我更新，突变的能力优势可以导致突变类型成为干细胞的主导类型。图15：。单一干细胞突变后【58】模型中血细胞计数的发展。虚线边界是对个体被视为健康和并发症风险低的时间间隔的估计。【58】描述了一个由六个耦合的普通微分方程组成的系统，它是对人体血液生成系统的建模，以及MPN的发展。该模型将干细胞的行为与来自血液的反馈结合起来，通过对免疫系统波动的抽象测量。由于MPN很罕见，干细胞的随机突变预计会发生在比人类平均寿命更长的时间尺度上。因此，突变率可以被视为零，相反，最初添加一个突变细胞。图15显示了模型中血细胞计数的发展过程。对于各种类型的血细胞计数，通常有一个阈值，超过该阈值时，为30 B.BOOSS–BAVNBEK、R.K.PEDERSEN和U.R。

彼得森（Pedersengfrounds）对患者进行进一步调查。当超过阈值时，血栓形成等并发症的风险预计也会大大增加。图中以黑色虚线显示了该阈值的估计值，约为143%[59，60]。有趣的是，该模型预测，在干细胞发生初始突变17.5年后，这个阈值不会超过。此外，在这一点上，变异血细胞约占总血细胞数的一半。尽管失血后血液生产能够快速重建，虽然血液的主要成分周转率很快，但MPN的发展时间要慢得多。一旦达到一个阶段，疾病就会立即被发现，变异细胞在血液中占了很大一部分，因此治疗必须导致DRASTICHANGES，以消除疾病20年发展过程中所造成的危害。图16：。电压门控钙通道（CaV）激活和胰岛素颗粒在胰岛素分泌过程中的运动。胰岛素分泌是由细胞外葡萄糖浓度增加引起的。触发延迟为~ 1分钟（葡萄糖代谢所需的时间）。它在30-60分钟的多相时间过程中发展，约5分钟后达到峰值，随后出现中度下降，随后出现主要爆发。摘自【61，图2.5，第40页】，经Springer Nature许可再版。4.3. 胰腺β细胞的调节性胞吐。细胞生理学中出现多个时间尺度的另一个例证是胰腺β–细胞的双相胰岛素分泌。4.3.1. 发现双相胰岛素分泌。

50年前，生物化学家。M Grodsky及其同事在[62]中证明，血糖浓度逐步升高时，葡萄糖诱导的胰岛素分泌遵循气候、物质、生活和经济等时间尺度的多重性31双相时间过程，包括快速短暂的第一阶段，以及缓慢发展和持续的第二阶段，见图16。在某些方面，它让人想起了两个包含变化的特征时代的不祥特征：通过不断的强迫，1。首先，没有什么特别的东西是可以观察到的；2、在短时间内，后果变得越来越明显，而且越来越少被注意到，尽管持续的强迫和持续的，现在是大量的后果聚集3。直到（在气候变化情况下）达到阈值，反馈机制接管。众所周知，第一阶段的丧失与糖尿病相关。因此，正如罗斯曼（P.Rorsman）和伦斯特伦（E.Renstr¨om）的综述[63]和专著[64]所强调的那样，了解（正常）胰岛素分泌的双相特征的原因是为了更好地诊断和治疗1型和2.4.3.2型糖尿病的显性变体。胞吐级联的数学模型。从数学上讲，在一个黑箱模型中很容易再现两相特征，只有两个隔间，即只有两个耦合的微分方程和适当调整的系数。参见Grodsky等人的[65]和后续文献。不幸的是，所有这两个隔间模型的速率都不能用生理学、生物医学、生物化学或生物电学术语来解释，也不能单独测量。因此，这些模型与我们在第2.1.1节中建议的玩具模型具有相同的方法论地位。数学家A。