抗凝药物应用领域分析

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华法林——潜力有限的老品种    华法林又被称为灭鼠灵，最早被用于治理鼠患，老鼠服食后会因为出血不止而死亡。华法林因为抗凝效果显著被开发为药用，是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成。因此不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如人工瓣膜臵换，人工瓣膜臵换等手术。仅口服有效，奏效慢而持久，需要迅速抗凝时，选用肝素。华法林治疗浓度和中毒浓度之间的窗口狭窄，采用华法林治疗的患者需要经常监测凝血功能，给患者生活带来极大不便。而且饮食也经常影响华法林的浓度，降低治疗效果，甚至引起出血并发症。IMS数据显示2011年整个华法林市场只有3600万元销售额，和整个抗凝市场规模的潜力相比微不足道。由于价格便宜，疗效确切，华法林仍将在市场中占有一席之地。但是随着新一代口服抗凝药物的集中上市，华法林在口服抗凝领域将逐渐退居二线。
    普通肝素——基药产品，价格是最大优势
    肝素是常用的一种抗凝剂，作用机理包括：增强抗凝血酶活性，激活肝素辅助因子II，促进纤溶系统激活，抗血小板聚集抑制血栓形成。肝素通过静脉注射使用，起效快，体内体外都有强大抗凝作用，临床使用广泛，适应症包括：预防大手术后血栓；心脏手术体外循环；血液透析；急性血栓形成；急性心梗；脑血栓；弥散性血管内凝血等。肝素在使用时需要监测凝血时间，严格控制剂量。肝素也会导致出血等不良反应，尤其是肝素诱导的血小板减少症，是非常严重的并发症，致死致残率高。远期并发症还包括骨质疏松。虽然普通肝素并发症较高，但是在临床使用时仍有用武之地，在严重肾功能受损的患者中，依诺肝素或者磺达肝癸钠禁用，肝素因为需要监测凝血功能且过量使用可被鱼精蛋白中和的特点，反而成为一个相对安全的选择。相对其他新型抗凝药物，肝素价格优势明显，同规格价格只有低分子肝素的1/6左右。肝素一般可以分成肝素钙和肝素钠，一般来说肝素钙因为皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易导致出血的副作用。IMS数据显示2011普通肝素市场规模约4亿元，较2010年增长4%，其中上海第一生化、千红制药、天津生物化学、复星医药等企业的市场份额领先。
    图1：2011年普通肝素市场份额

    低分子肝素——进入基药、有望取代普通肝素
    低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。低分子肝素大小约为普通肝素的1/3，使用时剂量更容易控制，生物利用度更高，血浆半衰期更长，因此低分子肝素可以一日一次至两次皮下注射使用，一般不需要实验室检查监测凝血功能。低分子肝素适应症与肝素类似，而引起肝素诱发的血小板减少症及骨质疏松症较普通肝素少见。采用不同的制备手段对肝素进行加工，可以获得不同的低分子肝素产物，常见的包括：依诺肝素钠，那曲肝素钙，达肝素钠等。
    表1：常用低分子肝素分类

    图2：近年低分子肝素市场增长情况

    2011年低分子肝素国内市场规模超过15亿元，近年来增长略有放缓，但是仍然保持了每年20%以上的增速。被列入基药目录之后，低分子肝素市场迎来了更快发展。
    图3：2011年低分子肝素市场份额

    那曲肝素是国内低分子肝素市场的主导产品，原研厂家葛兰素虽然占据最大市场份额，但是增速较慢。常山药业自原料药生产延伸到制剂生产，自主品牌万脉舒不仅成分和葛兰素原研产品速碧林一致，包装也一样是预充针包装，可以实现进口产品无缝替代，而价格比进口产品低了很多。同时由于执行更高的质量标准，万脉舒又享受优质优价的单独定价待遇，价格又比同类的国产品高出很多，能够很好抵御原料药价格的波动。万脉舒凭借其质量和价格两方面的优势，近几年销售增速迅猛，大有后来居上之势。加之近期葛兰素在国内遭到调查，业务开展受到很大影响，万脉舒如能抓住这一有利时机，取代葛兰素速碧林坐上低分子肝素制剂的头把交椅机会很大。同时，由于低分子量肝素进入基药，万脉舒未来销售进一步放大可期。
    磺达肝癸钠——后肝素时代来临
    磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖。其设计是以普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构为基础，通过结构改良，增加其对抗凝血酶的亲和力，并优化了药代动力学特性。磺达肝癸钠选择性抑制因子Xa，通过非共价键与抗凝血酶的活化部位特异性结合，加速Xa复合物形成，导致Xa的快速抑制，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。肝素诱导的血小板减少症（HIT）发病率不高，但是是比较严重的并发症，被分为I型和II型。I型具有自限性预后较好。II型由免疫因素介导，除血小板下降之外还可以引起严重威胁生命的动脉和静脉血栓形成，致残致死率高。从发病率上来看，牛源性肝素发病较猪源性多，普通肝素较低分子肝素多。由于磺达肝癸那为完全人工合成的小分子量化合物，免疫原性低，迄今没有引发HIT的报道。在一些指南中建议发生HIT的患者将普通肝素改为磺达肝癸钠治疗。本品适应症：
    用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节臵换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
    用于无指征进行紧急（＜120分钟）侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗。
    用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。
    在以依诺肝素为对照的荟萃分析中发现，磺达肝癸钠预防深静脉血栓时疗效更优。一日一次皮下注射不需要根据体重改变剂量，使用更加方便。在非ST段抬高患者中，使用磺达肝癸钠较依诺肝素死亡率更低，出血风险更小。但是在接受PCI的ST段抬高的患者中，磺达肝癸钠并无优势，甚至导管内血栓发生率高于伊诺肝素，这可能和本品对于已形成的凝血酶无活性作用有关。
    目前市场上销售的磺达肝癸钠为葛兰素史克的原研产品安卓，2012年在陕西、青海、辽宁、四川、新疆等省份的中标价格为140.8-146.9元/支，价格较低分子肝素高一倍有余。目前在江苏、山东、湖北、广东、北京等17个省份进入省级医保。如果今年全国医保再次启动，磺达肝癸钠有望被纳入全国医保目录中，这样将对低分子肝素产品形成一定的竞争压力。根据IMS数据，安卓上市以来销售增势迅猛。
    图4：磺达肝癸钠近年销售情况



抗凝药物应用领域分析：http://www.tianinfo.com/news/news5850.html

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关键词：应用领域 血小板减少 骨质疏松症 葛兰素史克 市场份额 维生素K 销售额 香豆素 并发症 抗凝剂