[咨询文摘] 单克隆抗体应用领域分析 [推广有奖]

动物内源性抗体主要由B淋巴细胞合成。动物脾脏存在上百万种不同的B淋巴细胞系，每个特定的B淋巴细胞系携带有合成特定抗体的遗传基因；当机体受到抗原刺激时，抗原分子上的众多决定簇激活拥有表达对应的特定抗体能力的B淋巴细胞系，该细胞分裂增殖并合成相应抗体，发生免疫反应。如果同时有多个B淋巴细胞系被激活，称之为多克隆；如果只有拥有专一抗体的单细胞系被激活，就单一决定簇表达特定抗体，称之为单克隆。    单克隆抗体具有良好的特异性和均一性。特异性能够有效降低体内交联反应并增强靶向性，特别适用于肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗，更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间；均一性则保证了大规模产业化的需求。
    单克隆抗体限量制备技术成熟。1960年诺贝尔奖得主麦克法兰·博奈特（FMBurnet）提出的克隆选择学说指出，每个B淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位，并产生针对该抗原决定簇的抗体。1984年诺贝尔奖得主米尔斯坦/C．Milstein和柯勒/G．Kohler发明了杂交瘤细胞技术，通过特定抗原筛选出表达特定抗体的B淋巴细胞系，使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交，实现体外存活，并筛选和培养阳性克隆细胞。目前小规模实验用单克隆抗体通常采用小鼠腹腔培养，大规模产业化生产通常采用体外培养的方式，并经过抗体测序、人源化处理和抗体亲和力筛选三个阶段最终成为合格产品。目前国际抗体工业应用的生物反应器容量可以做到10000L，哺乳细胞表达量一般为4g/L左右，其中雅培CHO细胞和NSO细胞的表达量分别可以6.1g/L和5.1g/L。
    图表1.鼠源单克隆抗体制备流程

    从相关文献数量及专利数量来看，单克隆抗体技术基础研究领域成果的高峰出现在上世纪90年代中后期，而进入21世纪后基础研究成果数量有所下降，同时大量单抗产品通过临床试验实现上市，显示单抗技术产业化已然成熟。
    图表2.单克隆抗体相关技术成熟

    与开发创新化学药物相比，单抗药物开发周期更短，耗资更少。开发一种创新型化学药物需要在临床前阶段进行大量的分子筛选和动物试验，有机化学家需要花费大量时间筛选新的化学分子以发现“引导”（lead）化合物或对既有“引导”化合物进行新的修饰，并通过动物试验专员及生物化学家开展大量的动物试验来初步评价药品的安全性以及收集吸收、代谢、排泄等相关生物效应的数据，以保证该化合物可以进入人体临床测试阶段即成为“研究用新药”（investigationalnewdrug，INDs）。整个过程一般需要5-7年，需要上亿美金。而单抗药物，由于相关适应症靶点更加清晰，可选择蛋白质结构范围更加狭窄，因此在临床前阶段无需花费大量的时间与资金进行筛选；同时抗原决定簇专利界定相对模糊。因此我们认为，与开发化学药物相比，开发单抗药物有明显的资金和时间优势。通常一种化学药物药从研究开发到投放市场，约耗资8-10亿美元，开发周期12-15年，而单抗药物的开发周期为6-8年，耗资仅为约2亿美元。
    根据B淋巴细胞系来源与相关制备技术的差别，单克隆抗体一般分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗四种。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。需要注意的是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降，全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒，这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作。
    图表3.单克隆抗体分类

    自2002年首个全人源化单抗Humira（修美乐）获批上市以来，全人源化单抗的发展取得了飞速发展。美国临床试验数据显示，2000年以后进入临床试验的全人源化单抗数量激增，其他种类的单抗数量锐减，鼠源单抗研究基本停止。全人源化单抗已经成为未来单抗类新药的主流。

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