流感战争

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这场席卷全球的突发性疫情，正成为众多机构角力的竞技场—一批中国新兴生物技术公司也借此一显身手

   
多年来，对于流感疫苗的主流方法仍然是老式的鸡胚培育法，这也是造成其过程缓慢的根本原因

当大多数人对正在全球不断蔓延的甲型H1N1流感病毒避之唯恐不及的时候，北京科兴生物制品有限公司总经理尹卫东却在焦急地等待着它。4月28日，美国国家生物技术信息中心终于在网上公布了来自于美国疾病预防控制中心（CDC）的该病毒基因序列。这让当年曾是SARS疫苗中国课题组负责人的尹不免有些兴奋，因为他知道，又有一场“紧急战役”要开始了。不幸的是，其一语成谶，5月10日晚，四川省发现了来自中国内地的首例甲型H1N1流感病例。

1967年，美国外科医生威廉姆·斯图尔特曾发表过一段颇富争议的言论：“该合上关于传染病的书本了。我们基本已经清除了它们。”事后的种种实例证明，他的确过于乐观了。比如流感这种具有突发、迅速蔓延、波及面广等特点的呼吸道传染疾病，至今就无法完全控制，并周期性地会引发世界性大流行。而眼下首发于墨西哥、俗称为“猪流感”的甲型H1N1病毒，更是经由大范围的传播、重组、变异，最后形成为一种不同于以往历次病例的奇异组合。

然而虽然这种威胁不可预测，但当适用于计算机领域的“摩尔定律”被不断翻新时，在生物化学领域，也有理由相信，相比斯图尔特的年代，我们更应具有自信的资本—而它已不再是盲目的了。

与时间博弈的杀毒者

这源自第一时间的更好准备：突发状况下，分秒之差就可能永远丧失掉一个机会。而对于这一点，尹卫东可能再熟悉不过了。

尹领导的科兴是中国国家药监局唯一审批的大流行流感疫苗生产机构。2001年才注册成立的这家民营企业能获得如此殊荣，很大原因归功于其2005年底研发出的全球第一支SARS病毒灭活疫苗。不过晚于疫情爆发时两年有余的这项成果，注定没有了即时的用武之地，这也让科兴在该项目上无一分钱进帐。“职业良知驱动着我们去做研究，然而作为企业又必定要赢利。”尹卫东对《环球企业家》说，“针对大疫情的疫苗防控，历来就是一个巨大的需求市场。”

事实上，关于SARS的研究也留下了珍贵的“遗产”，除了时间上的教训外，最重要的就是科兴与中国CDC合作的“大流行流感疫苗研制”项目。而很快，它就得到了回报：与2005年11月中国正式确诊首例人禽流感患者几乎同时，科兴就拿出了人用禽流感疫苗—早在一年多前，它就同中国CDC共同启动了这项科研。目前该疫苗已进入国家储备，并小有收益。

所以，面对这次甲型H1N1病毒的侵袭，科兴已比当初更加镇定。在疫情发生之后，它成立了包括尹卫东在内的十几人专门小组，开始从生产、信息采集、国际联络、疫苗审批等多方面着手。凭借已搭建好的技术平台，科兴自信，一旦拿到毒株，在推出疫苗的速度上，就能不落后于任何国际领先疫苗生产企业。

个中机会早已被市场洞悉。短短一个月以来，上市公司生物制药板块大幅上涨，多支股票连续两天封于涨停。但值得注意的是，眼下科兴停掉作为其主要收入来源的部分常规流感疫苗生产线，全力备战H1N1流感的做法，对于大多数企业来说却是颇具风险的。因为生产疫苗的关键—毒株，一般都是由世界卫生组织（WHO）仅向各国CDC发送，其他机构无法直接获得。5月9日晚，美国疾控中心宣布无偿提供的三个从患者身上分离出的病毒株，已运抵中国CDC实验室。但那也仅仅是作研究之用，要付之于生产，仍需时日。为了保证疫苗的安全性，目前在全球只有位于英国、加拿大及美国的四间实验室获准了研制流感疫苗的种子病毒，而他们也是科兴和其他国际疫苗企业获得病毒株的唯一渠道。

“中国政府正争取成为第五个实验室，这还要求大量资金、技术方面的投入与审核。”尹卫东说。不过没有和CDC形成像科兴那样密切关系的企业，却不敢像它那样怀揣过多希望。本刊联系的天坛生物、中牧股份以及华兰生物等国内其他主要疫苗生产企业中，基本都还没有研发甲型H1N1流感疫苗的计划，“观望和等待”是他们目前唯一能做的。

据WHO最新统计数据，全球流感疫苗的产量每年大约在7.8亿左右。因此，当疫情所波及的范围越来越广时，考虑到68亿的世界人口，严格的生产授权与产能的局限之间就不可避免地形成了一种天然的供需矛盾。况且专家还表示，从胚种毒株发展成公众可使用的疫苗，需要耗时4-6个月。这意味着，全球研制出首支疫苗的时间最早也将在9月上旬。

其实相比十几年前，这已经取得了很大的进步。传统上的遗传技术需先了解基因的产物再对其进行操作，而创始于1989年的反向遗传技术则首先根据基因组上的位置对潜在基因进行推断，然后直接采用病毒的遗传材料,在培养细胞中重新拯救出活病毒物质。通过这种曾广泛应用于禽流感疫苗研制上的热门技术，不仅能对病毒致病的分子机理等进行研究,并得到减毒毒株，更重要的是，它大大加快了新型疫苗研制的速度和安全性，否则以往花上一两年的时间都可能对病毒的序列型状还搞不清楚。

但对于那些翘首以待的人们来说，4-6个月的时间仍稍嫌过长—是的，企业错失的仅仅是商机，而他们失去的将可能是健康，甚至生命。

这就让一些风投支持的新兴生物公司得以浮出水面。多年来，对于流感疫苗的主流方法仍然是老式的鸡胚培育法，这也是造成其过程缓慢的根本原因。而近几年，硅谷对基因的热衷，却衍生出一种利用细胞培养技术生产流感疫苗的新方法，它可以将培植时间缩短一半。Vical 和Novavax两家声称已掌握该项技术的美国新创企业眼下都在对参与“猪流感”疫苗的研制跃跃欲试。

不过世界各大领先制药公司对此却是审慎的。1976年美国新泽西那次同样由H1N1病毒引起的流感，所留下的教训至今值得警惕：彼时，真正由流感造成的死亡案例只有一起，而其疫苗所产生的副作用却带来了25人死亡、千余人受伤的危害。截至目前，美国诺华是唯一一家通过流感细胞培养设备审核的疫苗制造商，而上世纪90年代就开始进行细胞培养技术的葛兰素史克（GSK），尽管已经在运用此法开发和生产流感疫苗方面取得了可靠的途径记录，但它仍对本刊表示，为了保证功效、标准化和安全性，这种生产流程还需要更长时间验证。

看似无伤大雅的流感每年却在全球吞噬着25万-50万人的生命，而大流行流感病毒更是由于其变异性，常常使科研滞后于其所造成的危害。于是长期以来，人们一直在思考着如何争取主动，让疫苗更好的起到预防作用。这就是对于广谱流感疫苗的研究：区别于随着病毒变异需及时更换毒株的同亚型疫苗，它具有交叉保护的效果。虽然可能针对性稍差，但哪怕效果仅有60%或再低，依据流行病学分析，也能阻断世界范围的传播。

科兴的“大流行流感疫苗研制”项目正同时进行着这种广谱流感疫苗的研制工作。而GSK的行前疫苗Prepandrix目前已获得欧洲批准，它可以针对几种H5N1（即禽流感）病毒毒株加强免疫保护。含诺华专利佐剂MF59配方的禽流感大流行前试验疫苗Aflunov，也可在6年的免疫期后，通过加强一针，对所有已知的H5N1变异株起到交叉保护的反应。

佐剂也是疫苗生产企业积极进行的研发课题，如果将免疫增强剂或免疫调节剂加入疫苗配方中，可加强、加速和延长针对疫苗中抗原所期望的免疫应答，这从某种角度上起到了提高疫苗产量的作用。 

没错，相对于疫苗培育技术上的“冒险革新”，这才是一些国际疫苗企业更愿有所突破的领域。

检测战

然而一种新型药物的诞生，大多要历经数年、投入数亿美元。这种高昂的研发成本非国内一般企业所能承担。更何况目前瑞士罗氏公司的抗病毒药物“达菲”对于甲型H1N1流感病毒具有明显的治疗效果，在得到了WHO推荐后，业已在我国批准上市。所以，中国大部分相关企业和机构主要选择以提供“病毒检测”的方式参与其中。

5月9日，周六。当本刊联系到华大基因下属的北京华大吉比爱生物技术有限公司副总经理和研发负责人陈唯军时，他正和同事在公司加班—此前的五·一假期，他们也是这样度过的。作为中国第一例SARS病毒基因组序列、第一例人禽流感病毒基因组序列、第一株人-猪链球菌基因组序列的完成者，华大基因也在4月下旬疫情公布之后，就迅速意识到这可能又将是一次世界性蔓延的传染性疾病。于是，在总裁汪建指示下，其立刻成立了由陈唯军领导的突发疫情应急攻坚小组，并且汪要求，各部门都要为该小组的任何要求开“绿灯”。

但与以往不同，由于当时中国内地没有疫情，因此无法获得毒株，而这同样也就意味着无法对病毒进行基因测序。不过相比疫苗的研制，在检测方面，只要想办法，企业还是可以找到可利用的渠道。

其实在得到病毒的基因序列之前，陈唯军和其团队也并不是无事可做。他们首先对病毒库中的所有甲型和H1N1型病毒的序列进行分析，通过实验室模拟试验，设计出了通用检测方案。4月28日，它通过内部途经赶在其公开之前获得了美国CDC检测出来的病毒序列，经过对比分析，其将本次病毒鉴定为新型A(H1N1)亚型（现改名为甲型H1N1）病毒株：它混合了北美猪流感病毒、北美禽流感病毒、人流感病毒和亚欧猪流感病毒等四种基因片段。

基于此，华大基因设计出了高特异性的甲型H1N1病毒实时荧光定量PCR检测、巢式PCR检测、PCR测序分型及全基因组测序分析四个层次的检测方案，并研制出可在普通实验室使用的快速诊断试剂—从开始对病毒基因测序、分析到拿出检测方案，前后不到两天时间。5月8日晚，它把该研究结果报告提交给了WHO。

而后，华大基因开始与其合作伙伴军事医学科学院五所着手组装检测试剂盒。截止5月9日，先期的一万份试剂已经通过军事医学科学院的系统进行了免费分发，同时准备了约两万份的存货。华大基因的网站上也注明了其索取甲型H1N1快速诊断试剂的途径。

接下来，与大多数企业一样，它所能做的也只有等待了。陈唯军他们期待着WHO能够对其提交的方案给予回复，以便尽快将他们的检测试剂在发生疫情的国家进行实际应用，这样一来，就可以根据反馈信息对现有方案进行完善。应急小组中一位负责免疫研发的项目经理郝志波告诉《环球企业家》，公司已经备齐了车辆、防护装备。“一旦需要，就可以马上开展相关检测工作。”与此同时，在国内，他们也向卫生部和国家药监局申请了“绿色通道”，以期尽快拿到快速诊断试剂的批文。

而就在华大基因还在盼望着能将自己的研究成果无偿造福于世界各国的时候，北京另一家企业——索奥生物技术有限公司却已经迎来了一批墨西哥客户。

据其负责人史成军对本刊称，早在华大基因前，他们就通过一家以色列的企业获取了甲型H1N1病毒的基因序列，这使其在4月25日晚完成了核酸检测引物的合成，并马上委托生产部门生产，然后对试剂进行优化、测试等工作。三天后，它就生产出了针对该病毒的检测试剂盒，其可在2个小时之内完成从样品处理到实验结束的全过程。“我们是国内第一家生产出甲型H1N1流感快速检测试剂盒的企业。”史成军说。而如华大基因一样，其为此付出的代价也是超额的工作量，史的团队甚至把被子都搬到了办公室的沙发上。如今，其已生产出了约3万份检测试剂，并第一时间派送到全国各地出入境检验检疫中心。

当本刊记者在索奥公司采访时，恰逢墨西哥连熙贸易服务有限公司驻北京商务经理阿图龙来洽谈购买事宜。阿图龙表示，他们打算在中国一共采购300万份检测试剂，其中100万份给政府，得到其认可后，再采购200万份用于商业销售。索奥当即答应立即发100份检测试剂到墨西哥进行临床检测试验。

对索奥来说，这笔交易无疑意义重大。由于种种原因，国内的检测试剂较难打入国际市场，史成军希望这次能够成为一个突破口。而生产出检测试剂之后，他们也在第一时间向WHO进行了报告—而有了这份报告，则意味着在赢得墨西哥政府认可方面增加了筹码。

到目前为止，国内除了华大基因和索奥外，达安基因、上海复星等企业也都公布了检测方案。但华大基因的研究发现，这次的甲型H1N1流感病毒的变异率大概在8%左右，这表示，所有这些机构公布出来的检测引物很有可能与已只知类型存在交叉，也就是检测结果只能算是“高度疑似”—这一点WHO也承认。“要确诊病例只能通过病毒基因测序。”陈唯军说。

互联网追踪令

当埃斯蒂·拉莫纳卡在墨西哥东南海上享受着她美妙的五月春假时，绝不会想到一周之后，当她飞回纽约的家时，不仅带回了晒成古铜色的肌肤，更带回了在墨西哥爆发并已导致上百人死亡的甲型H1N1流感病毒。更为不幸的是，她在纽约圣弗朗西斯高中的十几名同学也都以同样的方式无意间做了这种病毒的传播者：他们都在墨西哥度完假后飞回纽约，然后和100多名高中同学进行聚会。结果你已经预料到了：更多的学生开始出现发烧、喉咙疼痛和发炎等症状，随后学生们的家人也陆续发病，最终地处皇后区的圣弗朗西斯高中迅速成为了甲型H1N1流感在纽约的集中发病区。

拉莫纳卡和她同学们的倒霉经历恰恰印证了流行病学家们的研究假设—如果要了解传染病是怎样传播的，首先要了解人类经由交通网络系统流动的情况。看一看甲型H1N1流感在美国爆发的几个地点吧！纽约、洛杉矶、芝加哥、休斯顿—无一不是重要的交通枢纽城市。而掌握了人们的行踪与互动情况，就大致可以计算出流感的传播方向了。不过，这已非人力所及—好在，这是一个网络时代。

这些日子，美国印第安纳大学信息学教授Alessandro Vespignani和他的GLEaM项目组每天都在密切追踪甲型H1N1流感可能的传播动向，并将基于高性能计算机及数值模拟技术做出的关于全球、美国和欧洲三个范围的最新版本疾病风险评估报告，每隔一两天就更新到它的网站上。而其借用的数据主要就是每天在美洲、欧洲、亚洲各地区之间穿梭的无数航班的信息。

“我们会考虑不同的交通媒介，既包括长程的跨洋飞行移动，也包括短程的汽车通勤移动。”Vespignani向《环球企业家》介绍道。然后，基于一个“全球疾病传播模型”，他们再评估出各地流感爆发的风险并计算出可能的病例数。

当然，这也并不是一件完全交付于电脑的工作，比如最为重要的建立模型，就需要人类取舍的智慧：选择那些与所探究问题最为切近的要素而忽略其他，Vespignani的研究组就是从最简单的初始条件开始出发，先设定没有抗流感药物、没有人员流动控制等等最为简化的条件，这就得出一个最糟情况下的模拟结果，即风险预测地图，它将显示在某一天某一地区有多大的概率会发现一个感染者，以及大概会有多少人被传染。

由于研究组对每一个初始条件都做多次模拟，每一次模拟过程都是随机的，因而最后的结果将会在一个范围内波动。此后，再根据每天的新病例修正模型中设定的初始条件，加入一些诸如使用抗生素、减少航空流量等等限制性条件，这样就得出了相对较好情况下的预测。

而离印第安纳大学北部不远的西北大学，工程科学和应用数学教授Dirk Brockman也领导着一个小组在从事类似的研究项目，他们所使用的方法更加有趣—通过跟踪钞票是如何流动的来了解人们的行踪，进而预测流感病毒的传播。

值得注意的是，尽管两个研究组所采用的模型、计算方法以及样本维度完全不同，但却得出了极为相近的模拟实验预测结果，这无疑证明了他们方法的可靠性。

而在更多的大学和研究机构中，关于全球疾病传播预测与控制的创新研究也比比皆是。比如麻省理工大学就试图将可以接入全球卫星定位系统的芯片植入手机，进而追踪分析哪些人可能与被传染者产生危险接触。而匹兹堡大学，更是在美国国家健康学会的帮助下打造了一个拥有130万人口的“第二人生”，来模拟面对疫情这样的突发状况时人们会如何应对。

“定位”、“虚拟”很熟悉不是吗？如果再加上社交网站或web 2.0，那么科技界当前的所有时髦技术就都齐了。事实上，西雅图一家新创的生物监管网站，也正是通过监测分析社交网站的流量和用户行为，再辅以官方数据，而发现了墨西哥的疫情—这甚至早于当地政府的官方公告。当然，别忘了谷歌，它专门预测流感趋势的网站（Flu Trends）可是常常比官方的报告提前至少一周。

其实这种依靠行为热度监测疫情的做法可以说由来已久，如同从Twitter、Facebook上或者谷歌搜索的关键词频率中能洞悉出些许端倪来一样，药店里感冒药的销售情况也能一定程度上说明流感的严重情况。不过，无法忽略的是，线下的这种监测存在着一定的噪音：比如药品的促销。至于信息日益碎片化的线上，无须赘述，噪音更是随处可见。

从另一角度看，甲型H1N1流感疫情也正充当了各种新锐科技工具自身实力的绝妙试验场—对于生物制药领域中的每一参与者来说，又何尝不是如此？

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