发布时间：2014-12-05 来源：人大经济论坛

中医药防治老年性痴呆研究中几个关键问题的思考_药学专业毕业论文 摘要：老年性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD)是一种原因未明、以认知功能减退为主要表现的神经系统退行性疾病，已成为世界范围内危害人类健康最严重的疾病之一。防治AD的研究是近年的研究热点。为深入开展AD防治的研究，寻找有效的防治方法，改善和提高患者的生存质量，结合AD现代研究进展，就中防治AD研究中的几个重要问题进行了较为系统的阐述。强调在中医药防治AD的研究中应注重科学地选择和应用权威的AD临床诊断标准；选择多因素复合动物模型；注意AD的肾虚本质特征和病因病机特点；注意观察指标特异性、敏感性和稳定性的综合考虑，强调功能整合水平观察指标的评价；充分认识复方的多途径、多靶点作用优势，开展严格的随机盲法对照临床试验。 老年性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimer’s disease,AD)主要包括65岁或以前老年前期起病的早发型(early-onset)和65岁以后老年期起病的晚发型(late-onset)。近年的研究证实这两个类型的临床表现和神经病特征均无本质区别，所以现在广大研究者已逐渐接受统一称为老年性痴呆或阿尔茨海默病。随着人类平均预期寿命的增长，老龄化问题日益突出，包括AD在内的痴呆已经同心脑血管疾病成为世界范围内危害人类健康最严重的疾病。美国波士顿东区的流行病学指出，痴呆病人占该地区85岁以上人群近50%［1］。由于AD等认知功能障碍类疾病患者常伴日常生活能力下降，表现为生活不能自理，由此带来严重的卫生问题和负担。1989年美国国立健康研究院资料显示，美国每年中风的医疗费用为250亿，但痴呆的费用却高达800亿［2］，可见痴呆所造成的经济负担之重。我国老年期痴呆的患病率远非人们所想象的低，上海的流行病学调查显示，我国 55岁、65岁以上痴呆的患病率分别为 2.57% (AD为1.5%，血管性痴呆为0.74%)和4.61%(AD为2.9%，血管性痴呆为1.26%)［3］。我们在对广州市城区75岁以上老年人痴呆患病率的调查中，发现75岁以上老年人痴呆的患病率为8.9%，其中AD为7.49%，血管性痴呆为1.16%(待发表)。预计我国现阶段老年期痴呆的患者大约为300～400万。 AD是一种原因未明以认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，德国医生Alois Alzheimer于1906年首先报告。其主要的病理特征是脑内出现大量老年斑(senile plaque, SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)、淀粉样蛋白沉积以及神经元空泡变性和大量丧失。由于AD病理变化的复杂性，尽管世界各国在寻找AD有效治疗药物的研究中投入了大量的和物力，但成果却十分有限。相比之下，中医药在延缓衰老以及衰老相关疾病的防治方面有着丰富的理论和实践经验，具有潜在的优势和广阔的开发前景。面对人口老龄化的挑战，未雨绸缪，加大力度，深入开展对AD防治的研究，挖掘中医药的优势，寻找确切有效的防治方法，改善和提高患者的生存质量和对于社会的适应能力，以最大程度减少痴呆类疾病所带来的不良后果，都有十分重要的意义。我们在此仅就中医药防治AD研究中的几个重要问题结合AD现代研究进展谈谈自己的看法。 1　临床诊断的问题 在过去的许多有关中医药防治AD的研究中，临床诊断方面的问题较多。AD的临床诊断主要依赖病史、临床表现和神经测试以及实验室的检查，同时排除可能引起痴呆的其他脑部和全身性疾病。而确定性的诊断只有组织病理学才能作出。 当前用于AD临床诊断的权威标准主要有3个： ①世界卫生组织的疾病国际分类第10版(international classification of diseases, 10th revision, ICD-10)中的标准；②美国国立神经、疾病和卒中研究所(The National Institute of Ne urological and Communicative Disorders, NINCDS)与AD及相关疾病协会(The Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, ADRDA)制定的标准；③美国精神病诊断和统计手册修订第4版(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Revised, DSM-IV)的标准。 上述3个标准都是当前国际公认的AD诊断标准，临床上可根据需要选择或互相参照使用。其中美国NINCDS-ADRDA制定的标准中，将AD定义为很可能AD(Probable AD)、可能AD(Possible AD)和确定的AD，操作性较好。应用该标准及相关的诊断量表，AD临床诊断的准确率可以提高到90%以上［4］。 CT、MRI等影像学检查对AD的鉴别诊断有较大的参考价值。单光子发射断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)和正发射断层扫描(positron emission tomography, PET)可提供局部脑机能代谢的定量分析，有助于了解AD患者脑代谢下降的严重程度［5，6］。精神状态以及其他神经心理测试非常重要，测试过程中要注意量表的选择以及测试方法的标准化。 尽管现在对于AD的诊断准确程度已较前有较大的提高，但诊断的鉴别有时仍然很困难，其中主要的鉴别诊断包括下述3个方面： (1)早期痴呆与正常老化的年龄相关记忆障碍的鉴别：1986年美国国立精神研究所提出年龄相关记忆障碍(Age-Associated Memory Impairment, AAMI),定义为“随年龄增加出现的、非病理性的记忆力下降”。实际上，增龄性记忆力的下降除了原发性老化所致之外，同时也可能是痴呆的早期，这其中存在部分重叠(overlap)。但AAMI的神经心理测试大都正常。 (2)与某些原发精神症候群，尤其是与抑郁症的鉴别：抑郁症患者许多时候在临床表现出同AD病人相似的记忆力下降，但其神经心理测试往往正常。而AD患者，尤其性格内向者，可能出现抑郁症的表现，通常很少出现植物神经紊乱征象，抗抑郁症的治疗，可能改善情感，但认知的障碍不会有所改变。 (3)与只限于某一方面认知障碍疾病的鉴别：许多全身以及脑部的疾病都可出现认知障碍的表现，但大都只限于某一方面的认知缺陷。 在进行痴呆诊断时，两个方面的思路可能是有益的，有Cummings［7］等提出的一种方法是，首先鉴别皮层性和皮层下痴呆。AD属于皮层性痴呆。另一种方法是根据疾病的早期运动神经功能损害的有无来考虑痴呆的分类。AD早期具有认知行为学的改变，但躯体功能尚好，运动神经功能检查正常。 AD病人常常能继续打网球或其他运动，即使无法得分。其他许多有认知障碍的疾病大都会表现出特异性运动神经损害症状，例如血管性痴呆通常伴有偏瘫、步态困难、语言障碍等症状。 2　实验动物模型的选择 目前AD实验动物模型的滞后在很大程度上制约了AD的机理研究和治疗药物的筛选。已有的AD动物模型包括非转基因模型和转基因模型两大类。非转基因AD模型种类繁多，包括有(手术、电、热等)和化学(神经毒剂如鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中药樟柳碱、AF64A等)损毁胆碱能神经元［8～11］、氯化铝诱导［12～14］、自然衰老［15］、SAM系老化鼠［16］、神经纤维缠结模型［17］、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，βAP)脑内注射等。 转基因AD小鼠模型的研究是近年AD模型研究中的重要内容。主要集中在淀粉样蛋 白前体(amyloid protein precusor, APP)转基因模型上［18，19］。其方法是将选定的待转录的APPcDNA基因片段注射到受精卵雄原核内，再将受精卵移植到假孕的母鼠宫腔内。形态学的研究表明该小鼠内出现了许多AD的病理学特征的改变——包括细胞外βAP蛋白的沉积、神经炎斑、突触的丢失和小胶质细胞增生等。 在以前的绝大多数AD动物模型中，无论是转基因模型还是非转基因模型都有尚未解决的问题：