在药品毒理学中,经常需要计算和分析一个指标:LD50。它的全称是Lethal Dose 50%(半数致死量),是指能够引起试验动物一半死亡的药物剂量,通常用药物致死剂量的对数值表示。LD50在药品研发中的地位十分重要,因为它是衡量药物毒性大小的常用指标,是评价药物安全性的关键指数,是申报新药过程中必须提供的药理学资料,也是药监部门评价药物优劣的重要依据。
LD50及其对应的置信区间通常是由“Dose-Response(剂量-反应)”模型得出的。从统计技术上讲,建立剂量-效应模型,一般需要通过Probit(概率单位)分析将剂量-效应的S型曲线关系转化成线性关系,然后就可以利用回归方程推算出各效应水平的相应剂量值,尤其是半数致死剂量(即LD50)及其95%的置信区间。
这个计算过程非常复杂,手工计算几乎不可能,一般都是借助统计软件实现的。JMP Clinical软件能便捷地通过菜单计算LD50,效果很好。笔者用JMP Clinical和SPSS两款软件分别进行了试验和分析,以下是操作步骤和分析报表。
假定我们现在研究抗疟药环氯胍对小白鼠的毒性,试验结果如下表所示:
Dose | Total | Death | DeathPct |
1 | 10 | 1 | 0.1 |
10 | 10 | 3 | 0.3 |
30 | 10 | 4 | 0.4 |
50 | 10 | 6 | 0.6 |
其中的Dose为剂量、Total为试验动物数、Death为死亡动物数,DeathPct为动物致死率,试计算环氯胍的LD50及其95%的置信区间。
一、操作步骤
在JMP软件中的菜单路径是“分析 〉拟合模型”,按如下所示在对话框中进行设置:
在SPSS软件中的菜单路径是“分析 〉回归 〉 Probit…”,按如下所示在对话框中进行设置:
虽然两者的操作界面不同,但实际上大同小异,操作都比较方便。
二、分析报表
从统计分析结果来看,两个软件都能计算出模型中的参数估计值、卡方检验的P值、预测的置信区间等内容,没有什么分别。只是在统计结果的图形化表达方面差异很大。
JMP软件能够输出如下所示的“回归图”、“预测刻画器”、“逆预测”图等多种表达图形方式。
通过这些图表,药品统计师们能从“回归图”上了解构建出来的“剂量-效应”模型曲线的整体效果如何,从“预测刻画器”上动态地、精确地预测出不同的剂量导致的致死率分别会是多少。“逆预测”图更有价值,直观地把环氯胍的LD50及其95%的置信区间图文并茂地展现在分析人员面前,即使管理人员也很容易看懂。
在这方面,SPSS的功能显得不足。它只能输出一种如下所示的“Probit转换”图,也有一定的统计意义,但是无法把我们最关注的LD50及其95%的置信区间在图形上表达出来。如果要读取环氯胍的LD50值及其95%的置信区间,就必须去查那个冗长的统计输出报告,不够friendly。
JMP和SPSS都是大公司的产品,在医学统计界都有不错的声誉。只是从统计分析的可视化和易用性考虑,笔者更偏好JMP。