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【关键词】 硫酸长春新碱 脂质体 长循环脂质体 释放度 药效学
Abstract:Objective To investigate the release rate and pharmacodynamics in vitro of of vincristine sulfate liposomes. Methods Vincristine sulfate liposomes was prepared by pH gradient method. The release rate was measured by dialysis method. Pharmacodynamics of vincristine sulfate liposomes was evaluated by its antitumor efficacy. Results The release rate of vincristine sulfate liposomes in vitro was fitted to zeroorder model. After modification with longcirculating adjuvant, the release rate of vincristine sulfate liposomes decreased and antitumor efficacy increased obviously. Conclusion Longcirculating vincristine sulfate liposomes decrease release rate and increase curative effect.
Key words:vincristine sulfate; liposome; longcirculating liposome; release rate; pharmacodynamics
硫酸长春新碱(vincristine, VCR)为长春花生物碱类抗肿瘤药物，对白血?⒘馨土鼍哂邢灾钚浴A俅灿τ玫牧蛩岢ご盒录钗⑸浼粒嬖谧乓┪锇胨テ诙獭⒋豢臁⑸窬低澈臀赋Φ蓝拘郧康热钡恪S醒芯勘砻鳎侍遄魑怪琢鲆┪镌靥蹇梢愿纳埔┪锢砘灾省⑻岣吡菩А⒔档拖低澈吞囟ú课唬ㄈ缧脑唷⑸觯┑亩靖弊饔茫?]。Peter MK等人的研究也表明，硫酸长春新碱制成脂质体能改善药物体内行为、提高疗效、降低毒副作用[2]。因此，抗肿瘤药物与脂质体结合的处方设计越来越受到关注。
本文采用主动载药法中的pH梯度法，以氢化大豆卵磷脂/胆固醇(HSPC/Chol)为脂质体膜制备硫酸长春新碱脂质体。考察硫酸长春新碱脂质体的释放度和抗小鼠S180肿瘤抑瘤率，同时考察长循环辅料聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯(CHSPEG2000)对释放度和抑瘤率的影响，以期为该药临床应用提供更好的给药剂型。
1 实验材料
1.1 试药
硫酸长春新碱(广州环叶制药有限公司)，硫酸长春新碱对照品(中国药品生物制品鉴定所)，氢化大豆卵磷脂(HSPC，德国)，胆固醇(Chol，药用，温州市瓯海食品生化厂)，CHSPEG2000 (聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯，自制)，阳离子树脂(上海树脂厂)，其他试剂均为分析纯。
1.2 仪器
P230高效液相色谱仪(大连依利特)，FC204分析天平(上海精科仪器厂)，电热恒温水浴锅(大连医疗器械厂)，PHS25型pH计(上海精科雷磁)，DF101磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)，透析袋(美国VIKASE公司)，M110L型微射流仪(美国microfluids公司)。
1.3 动物
小白鼠(18～22 g，沈阳药科大学实验动物中心，SCXK 辽2005-008);家兔(2～3 kg，沈阳药科大学实验动物中心，SCXK 辽2005008);S180肿瘤(辽宁省肿瘤研究所)。
2 方法与结果
2.1 pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体及包封率测定[3]
2.1.1 HPLC条件
色谱柱：Kromasil C18(200 mm×4.6 mm,5 μm);流动相：甲醇水二乙胺(体积比70∶30∶0.5)(磷酸调pH7.0);柱温：35 ℃;流速：1.2 mL/min;紫外检测波长：298 nm。
2.1.2 空白脂质体的制备
将HSPC、Chol按2∶1(质量比)混合，加适量无水乙醇，65 ℃水浴中加热溶解，挥除乙醇，加枸橼酸缓冲液(0.3 mol/L，pH 4.30)，65 ℃水化30 min，用微射流仪循环数次，依次通过0.8和0.45 μm的微孔滤膜整粒，得空白脂质体。将HSPC、Chol、CHSPEG2000按2∶1∶0.2(质量比)混合，其他操作同上，得长循环空白脂质体。
2.1.3 硫酸长春新碱脂质体的制备
取空白脂质体0.2 mL、硫酸长春新碱溶液(1.0 g/L)1.0 mL和Na2HPO4溶液(0.375 mol/L;pH 9.0)0.8 mL混匀(pH 7.3)，于60 ℃孵化10 min，得硫酸长春新碱脂质体。取长循环空白脂质体同法操作，得长循环硫酸长春新碱脂质体。
1.4 硫酸长春新碱标准曲线制备
取硫酸长春新碱对照品储备液(0.1 g/L)，用70%(体积分数)甲醇配制成1.0，2.5，5.0，7.5，10.0，12.5 mg/L的系列溶液，滤过，HPLC测定;以峰面积(A)对质量浓度(ρ)线性回归，得回归方程A=14.5ρ+3.1(r=0.999 9)，线性范围1.0～12.5 mg/L。
2.1.5 硫酸长春新碱脂质体药物回收率测定
取0.8，1.0，1.2 g/L的硫酸长春新碱溶液各1 mL，分别加入空白脂质体0.2 mL和Na2HPO4溶液0.8 mL，制备不同浓度硫酸长春新碱脂质体。取各浓度脂质体各0.3 mL分别置于5 mL量瓶中，以去离子水定容，摇匀，再取1.5 mL于5 mL量瓶中，以甲醇定容，摇匀，滤过，HPLC法测定。代入标准曲线计算药物含量，进而计算回收率。结果表明，硫酸长春新碱脂质体中药物回收率为 98.1%～101.8%。
2.1.6 硫酸长春新碱脂质体包封率的测定
1.2中硫酸长春新碱脂质体0.3 mL两份，一份置5 mL量瓶中，以去离子水定容，再取1.5 mL于5 mL量瓶中，以甲醇定容，混匀，滤过;另一份上阳离子树脂柱，以去离子水洗脱，收集5 mL洗脱液，再取1.5 mL于5 mL量瓶中，以甲醇定容，混匀，滤过。HPLC测定，计算包封率：包封率=A过柱/A未过柱，其中A过柱表示脂质体包封的硫酸长春新碱的色谱峰面积;A未过柱表示总的硫酸长春新碱的色谱峰面积。
结果表明，硫酸长春新碱脂质体的包封率为86.9%，长循环硫酸长春新碱脂质体包封率提高到92.8%。
2.2 硫酸长春新碱脂质体体外释放度的考察
2.2.1 分析方法建立
将4 mL空白脂质体装入预处理好的透析袋中，于37 ℃生理盐水(100 mL)中透析10 h，取外层透析液用紫外分光光度计于298 nm测定吸光度(λVCR 297.8 nm)，吸收值为零。说明空白脂质体在10 h内未通过透析袋，可采用透析法测定硫酸长春新碱脂质体的体外释放度。
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