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氧化氮及一氧化氮合酶与肝病_药学专业毕业论文

发布时间:2015-01-25 来源:人大经济论坛
氧化氮及一氧化氮合酶与肝病_药学专业毕业论文 一氧化氮(NO)是普遍存在于脊椎动物各种细胞中的一种生物介质,是细胞间信息传递的重要调节因子,作为第二信使和神经递质起着各种不同的功能。 1. NO及NOS的概念 NO是脂溶性气体物质,由NOS催化L-精氨酸生成。体内半衰期仅1~5秒,可被氧自由基、氢醌、血红蛋白等结合而灭活,于有氧条件下生成稳定的代谢产物硝酸盐和亚硝酸盐。NOS是NO生物合成的关键限速酶,肝脏有2种类型NOS,原生型(cNOS)和诱生型(iNOS),前者分布于内皮细胞和血小板等处,合成NO的生物效应以生理状态下细胞间信息传递为主;后者分布于肝细胞、枯否细胞、肝窦内皮细胞等处,可被脂多糖(LPS)、内毒素及多种细胞因子诱导活化,产生大量具有细胞毒性作用的内源性NO,参与各种肝病的病理过程。肝病中枯否细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)-1等细胞因子,作用于肝细胞、枯否细胞导致NO生成增多。 各种NOS拮抗剂、鸟苷酸环化酶抑制剂美蓝、PTK抑制物及氟美松对NO的生成有抑制作用。S-亚硝基谷胱甘肽和硝普钠可作为NO供体。它们已被广泛应用于临床诊断及治疗。 2. NO及NOS在肝病中的变化情况 急性肝损伤时,肝脏NO由iNOS基因表达的增多来介导生成。肝病iNOS mRNA的表达在各个脏器如肝、脾、肺、肾、心、脑中均有不同程度的升高,而cNOS mRNA无明显升高,说明了肝病中iNOS的显著作用。也有人观察到cNOS在胆汁性肝硬化中含量降低,iNOS无升高。Rockey和Chung经动物实验表明,肝脏在LPS和(或)胞质变动的刺激下,iNOS产生NO明显增多,以致肝细胞功能受损害甚至肝脏纤维化。关于iNOS mRNA和NO的细胞来源问题:Rockey和Chung观察到,在四氯化碳作用后的肝脏中仅枯否细胞产生;胆管结扎致肝损害甚至肝纤维化时肝脏所有非实质细胞均产生,结扎24小时,枯否细胞产生量最高,此后,肝窦内皮细胞占优势。说明肝脏在不同程度及不同类型损害时,iNOS表达各异。 3. NO在肝病中的作用 NO一方面具有特异性杀伤病毒、细菌、寄生虫等病原体和肝肿瘤细胞的有益作用;另一方面可通过细胞毒作用损伤正常肝组织,造成肝细胞死亡。 急性肝脏病变时,局部升高的NO能扩张小血管调节灌流,降低肝脏酶活性,抑制肝细胞的有氧代谢及低血流下的血小板聚集,与超氧化物结合形成无毒代谢产物NO-3,从而避免氧自由基损害肝细胞,有助于肝脏渡过应激期,对肝细胞起保护作用。Bohlinger等在TNF/D-氨基半乳糖诱发小鼠肝损害时给予NO供体硝普钠,可见肝细胞损害显著减轻;用NO生成抑制剂抑制NO生成的同时肝损害程度加重,均说明NO的保护作用。肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎(SBP)时,腹膜巨噬细胞的iNOS mRNA和蛋白合成表达明显增加,产生大量NO,在iNOS抑制剂氨基胍(AG)的作用下,感染症状反而加重,说明巨噬细胞的这一反应是机体对SBP的保护性应答。体外实验证明,黄嘌呤氧化酶可促进肝脏前胶原I mRNA表达合成,硝普钠通过抑制黄嘌呤氧化酶间接抑制I型前胶原的合成,说明NO有抗肝纤维化的作用。NO 可被
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